延长早期乳腺癌内分泌治疗时长的患者水平荟萃分析

在绝经后雌激素受体（ER）阳性的早期乳腺癌患者中，五年的辅助他莫昔芬治疗能够显著降低15年内复发与死亡的风险，而芳香化酶抑制剂（AI）的疗效则更为显著。然而，即便完成五年的内分泌治疗后，患者仍存在持续多年的复发风险。既往研究显示，将他莫昔芬疗程延长至十年可进一步降低风险，但会带来子宫内膜癌和肺栓塞等不良反应。而利用AI在五年之后继续内分泌治疗同样能减少复发风险，但雌激素缺乏则可能导致血管舒缩症状、肌肉骨骼症状、骨质疏松甚至骨折。

在已接受五年他莫昔芬治疗的女性中，一些随机对照试验证明，再给予AI可以减少复发，但对乳腺癌死亡率尚无显著影响，其中部分原因是最大型的两项试验中，安慰剂组在早期结果公布后纷纷转向AI，使得对照意义减弱。而对于已经接受五年AI的患者，继续延长AI疗程的试验结果虽有希望，但仍不确定。因此，对于已经完成至少五年内分泌治疗的女性而言，是否值得继续治疗尚存疑问。为明确这一点，本研究整合分析了所有相关随机试验的数据，比较继续AI治疗与不再接受治疗的结局，并结合患者依从性情况，推测真实使用AI数年的效果。

本研究纳入了12项随机对照试验，共计22 031名患者，这些人群均已接受至少五年内分泌治疗（包括他莫昔芬、AI，或二者序贯），随后随机分配至继续使用AI或停止治疗。主要终点为侵袭性乳腺癌复发（局部、远处或对侧新发）、乳腺癌特异死亡、其他原因死亡以及全因死亡。分析采用意向性治疗原则。

结果显示，相较于不再治疗，继续使用AI可使复发风险降低27%（复发率比0.73，95%置信区间0.67–0.80，p<0.0001）。这一获益在此前只用过他莫昔芬的患者中更明显，而在已用过AI的患者中减幅较小。特别是比较“额外5年AI”与“额外2–3年AI”时，前者带来的复发减少更加确切。对于已接受部分AI的患者，再加5年AI治疗可在随访中位8.1年内使复发和远处复发风险分别降低至11.6%对比15.2%，以及6.6%对比8.6%。乳腺癌死亡率虽有降低趋势，但未达到统计学显著（0.90，95%CI 0.70–1.15，p=0.40）。结局分析表明，肿瘤特征对比例风险降低无明显影响，因此在淋巴结阳性患者中，绝对复发风险下降幅度更大（20.1%降至16.3%），而在淋巴结阴性患者中为11.8%降至9.1%。然而，延长5年AI会使骨折风险增加（4.6%对比3.4%，风险比1.35，p=0.0009）。此外，在安慰剂对照试验中，无论是AI组还是对照组，依从性均不理想，超过三分之一的患者未能坚持。

在进一步分析中，研究者发现5年的额外AI治疗较2–3年效果更显著，且两者间呈现近似线性关系，即疗程越长，复发率降低越多。在假设无其他原因死亡的情况下，延长至10年的AI可显著减少未来十年内的复发和远处复发风险，但对乳腺癌死亡率的影响仍需更长随访观察。亚组分析未发现患者年龄、体重指数、肿瘤大小、分级、PR或HER2状态等因素会显著改变疗效。换言之，比例性获益在不同人群中大致一致，绝对获益则取决于个体的基础复发风险。

对于已经完成五年AI治疗的女性，再加五年治疗（即总共十年）可使十年内复发风险由15.4%降至12.2%，远处复发由8.8%降至6.9%，而乳腺癌死亡率差异不显著（4.7% vs 4.3%）。分层分析显示，在淋巴结阳性患者中，绝对风险下降幅度更大，但趋势在不同亚组中基本一致。非乳腺癌死亡率在AI组与对照组间无差别（5.3% vs 5.4%），提示延长治疗不会增加心血管或其他死亡风险。然而，骨折风险确实增加，且可能因部分试验在疗程结束后未系统报告骨折而被低估。关于其他毒性和生活质量的个体数据未能获得，但文献报道普遍提示血管舒缩和肌肉骨骼不良反应较多，而血脂异常、高血压、心血管或血栓事件无明显增加。

值得注意的是，在安慰剂对照试验中，AI组与对照组的停药率相近，这提示许多停药可能并非由于药物本身。如何提高患者依从性、管理相关症状，将直接影响治疗的实际收益。若依从性更佳，AI的真实疗效与副作用都会被放大。例如，若治疗坚持良好，复发风险可能减少三分之一而非四分之一，但骨折风险增加也会更明显。

总体而言，本次大规模个体数据荟萃分析证实：在已经接受至少五年内分泌治疗的绝经后ER阳性乳腺癌女性中，延长五年AI可显著降低复发与远处复发风险，幅度约为四分之一，且无其他死亡风险增加。虽然对乳腺癌死亡率的直接影响尚不确定，但结合既往研究结果，可以合理推测其最终可能带来一定的生存获益。治疗决策时需权衡获益与骨折等风险，尤其在高复发风险（如淋巴结阳性）患者中，绝对获益更为显著，因此延长治疗更具价值。而对于复发风险较低或骨质疏松风险较高的患者，则需个体化考量。

图：在已完成至少 5 年既往内分泌治疗的女性中，再进行 2 - 3 年芳香化酶抑制剂治疗（AIT）与不再进行 AIT，或再进行 5 年 AIT 与不再进行 AIT 的试验中的复发情况