索托拉西布与多西他赛在经治KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中对中枢神经系统转移的疗效比较

在这项全球III期CodeBreaK 200研究中，我们评估了索托拉西布在经过前期治疗的KRAS G12C突变晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效与安全性。患者在经历了铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后出现疾病进展，随后被随机分配至索托拉西布或多西他赛治疗组。研究重点是探索脑转移患者的中枢神经系统（CNS）无进展生存期（PFS）和CNS进展时间，所有评估均由盲法独立的中央评审团队根据修改版的RANO-BM标准进行。

在接受了索托拉西布（sotorasib，171例）或多西他赛（docetaxel，174例）治疗的患者中，基线时存在中枢神经系统（CNS）转移的患者分别为40例（23%）和29例（17%）。对于这一患者亚组，随访中位时间为20.0个月。CNS进展-free生存期（PFS）在接受索托拉西布治疗的患者中明显长于多西他赛组（9.6个月 vs 4.5个月；风险比[HR]为0.43 [95%置信区间[CI]，0.20–0.92]；P=0.02）。在基线时有经过治疗的CNS病变且病变直径≥10毫米的患者中，索托拉西布使得患者中有≥30%的肿瘤缩小的比例是多西他赛的两倍（33.3% vs 15.4%）。基线时存在CNS病变的患者的治疗相关不良事件与整体研究人群一致。

此外，基线时存在CNS病变的患者在接受治疗后的CNS病变进展时间也有所延迟。接受索托拉西布治疗的患者其CNS进展时间中位数为11.6个月，而多西他赛组为6.0个月，HR为0.63（95% CI，0.25–1.62）。

在基线时至少有一个CNS病变≥10毫米的患者（根据特定的研究修订RANO-BM标准进行评估）的反应评估中，索托拉西布组的CNS肿瘤缩小≥30%的比例为33.3%，而多西他赛组仅为15.4%。在CNS可评估反应集（CNS evaluable-for-response set）的患者中，索托拉西布与多西他赛在全身肿瘤控制方面具有一致性。索托拉西布组中88%的患者和多西他赛组中54%的患者达到了CNS转移的控制。

两个具体患者的例子进一步阐明了索托拉西布在CNS转移中的效果。在第一位患者中，右丘脑病变在接受伽马刀治疗后，经过1.5个月的索托拉西布治疗，病变直径减少了27.7%（从20.6毫米降至14.9毫米）。而在第二位患者中，左小脑半球的病变在接受立体定向放疗后，接受1.8个月的多西他赛治疗时病变减少了11.2%（从49毫米降至43.5毫米），在3.5个月后未见进一步缩小；然而，患者在转换为索托拉西布治疗后，病变再次缩小了12%（降至37.6毫米）。

接受索托拉西布治疗的患者比接受多西他赛治疗的患者治疗持续时间更长（治疗中位持续时间：索托拉西布为6.8个月，多西他赛为3.0个月）。基线时存在CNS病变的患者的治疗相关不良事件与整体研究人群一致。≥3级治疗相关不良事件在两组中相似（索托拉西布组为30%，多西他赛组为28%）。最常见的≥3级治疗相关不良事件分别为索托拉西布组的腹泻（10%）和丙氨酸转氨酶升高（7.5%），以及多西他赛组的中性粒细胞减少症（10%）和疲劳（6.9%）。治疗相关的不良事件导致索托拉西布组的1例患者停药；而多西他赛组没有因不良事件导致停药的患者。多西他赛组中有1例死亡与药物相关（由于肠梗阻）。

这些结果表明，索托拉西布在治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者，尤其是在基线时已有稳定的、治疗过的脑转移患者中，表现出了显著的脑内活性。相比多西他赛，索托拉西布不仅延长了CNS PFS，还显著提高了脑转移病灶的缩小率。此外，治疗的安全性也与总体研究人群一致。

图1 流程

表1 索托拉西布与多西他赛对中枢神经系统转移的疗效比较

图2 疗效泳道图