免疫治疗组合相比单独化疗在一种罕见类型的转移性结直肠癌患者中表现出更长的无进展生存期

《新英格兰医学杂志》（NEJM；doi：10.1056/NEJMoa2402141）上发布的一项新研究结果显示，两种免疫治疗药物的组合相比单独化疗，在一种罕见类型的转移性结直肠癌（CRC）患者中，表现出更长的无进展生存期（PFS）。这种类型的结直肠癌称为错配修复缺陷（dMMR）腺癌。专家认为这些结果具有改变实践的潜力。

“直到2014年免疫治疗时代的开始，结直肠癌领域的创新非常有限，所以这在这个罕见亚型中是巨大的进步，”Dana Farber癌症研究所的肿瘤学家Benjamin L. Schlechter博士说道，他专注于胃肠道癌症并未参与此项研究。“这一结果强调了对于绝大多数患者来说，第一线免疫治疗优于第一线化疗。”

这项名为CheckMate 8HW的三期、多国、开放标签、随机临床试验在23个国家的128家医院和癌症中心进行。研究人员比较了免疫治疗药物nivolumab和ipilimumab与化疗在患有高微卫星不稳定（MSI- H）或dMMR转移性结直肠癌患者中的效果。

MSI-H和dMMR指的是同一种罕见类型的结直肠癌。该亚型占所有结直肠癌的4%至7%。与其他类型的结直肠癌不同，MSI-H和dMMR亚型的DNA修复蛋白存在缺陷，这使得它们更容易受到免疫治疗的影响。

“这些癌症通常无法修复其DNA，这个过程有几种方式发生，”Schlechter博士说。“你可以天生携带一个称为Lynch综合征的DNA修复突变，而这也是许多患者的显著特征。或者，癌症通过其他机制损害这些相同的DNA修复基因。这些癌症与正常组织有显著的基因差异，这在普通结直肠癌中并不常见。”

研究作者指出，MSI-H或dMMR转移性结直肠癌患者在标准化疗中，无论是否联合靶向治疗，其效果较差。在之前的非随机研究中，nivolumab加ipilimumab在治疗该疾病方面显示了益处。

结直肠癌幸存和患者倡导者Allison Rosen，尽管她并未患此类型的癌症，但对这一结果感到兴奋。“治疗选择越多越好，”她说。“长时间以来治疗选择没有改变，因此每当我看到新的研究为任何突变提供新的治疗方案时，我都感到非常激动。”

在该试验中，患有不可切除或转移性结直肠癌且具有MSI-H或dMMR状态的患者接受了nivolumab加ipilimumab、单独nivolumab或化疗（加或不加靶向治疗：mFOLFOX-6或FOLFIRI），按2:2:1的比例进行分组。研究人员招募了808名患者，其中666名患者的MSI-H或dMMR肿瘤由中心确认。

该研究有两个主要终点。第一个终点是nivolumab加ipilimumab与化疗作为一线治疗的PFS比较。第二个终点是nivolumab加ipilimumab与nivolumab单药治疗在转移性结直肠癌患者中的PFS比较，不论其是否接受过系统治疗。

NEJM文章描述了关于第一主要终点（第一线治疗患者）的中期分析结果。在31.5个月的中位随访期时，nivolumab加ipilimumab的PFS明显优于化疗。nivolumab加ipilimumab组的2年PFS率为72%（95%置信区间，64%-79%），而化疗组为14%（95%置信区间，6%-25%）。

nivolumab加ipilimumab组的中位PFS未达到，而化疗组为5.9个月。

免疫治疗组合导致的3级或4级治疗相关不良事件比化疗组少（23%对48%）。然而，在nivolumab和ipilimumab组中有两名患者死亡，而化疗组没有报告死亡案例。一名死亡为心脏相关，另一名为肺部炎症导致。

在2025年1月的美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠癌学术会议上，主要研究作者Thierry André博士展示了来自该研究的新中期分析数据。结果显示，nivolumab加ipilimumab组的3年PFS率为69%，而化疗组仅为11%。

Schlechter博士指出，NEJM文章确认了此前在ASCO年会和ASCO胃肠会议上发布的信息，但提供了更多关于nivolumab加ipilimumab的风险和益处的数据。

“这是对于罕见的MSI-H或dMMR结直肠癌的一个重要发现，但它并未告诉我们其他类型结直肠癌的情况。”他说。

Schlechter博士还指出，治疗这些罕见结直肠癌的免疫治疗面临的另一个挑战是，有一小部分患者在初期表现较差（例如肿瘤肿胀），尽管肿瘤最终会缩小。这种现象被称为伪进展。

“这些病例虽然罕见，但却是真正的进展，患者会迅速变得非常虚弱，”Schlechter博士说。“这些患者更适合接受化疗，我们仍然需要弄清楚哪些患者会出现这种情况以及为什么。”

尽管nivolumab加ipilimumab组有两例死亡（分别由于心肌炎和肺炎），nivolumab组有一例死亡（由于肺炎），研究人员得出结论，免疫治疗组合在改善生活质量和减少毒副作用方面具有更好表现。他们计划发布关于生活质量的进一步研究文章。

“对于患者而言，免疫治疗组合的注射每三周一次，每次大约一小时，最多治疗四个周期；而nivolumab单药治疗则是每四周注射一次，最多治疗两年。”André博士说道。“但化疗则是每15天一次，通过一个持续两天的泵输注，几乎没有尽头，因为你要接受第一线、第二线、第三线治疗，而免疫治疗，如果效果好，可以长期脱离治疗，甚至可能治愈。”

Schlechter博士同样表示赞同，指出化疗的副作用，如疲劳和腹泻，随着时间的推移会加重，而免疫治疗的副作用则与自身免疫相关，更随机且持续时间短。

《柳叶刀》文章的作者建议，由于nivolumab加ipilimumab在所有治疗线上的结果都优于nivolumab单药治疗，因此前者应被视为潜在的新标准治疗方案。