LEAP-006研究：化疗联合免疫的基础上联合仑伐替尼可以提高疗效吗？

基础研究发现，作为促进血管生成的最重要的因子——VEGF，参与了抑制性免疫微环境的形成，抗血管生成药物可以通过对VEGF的阻断提高疗效，近期，JTO杂志发表了LEAP-006研究的结果。该研究发现，对于突变阴性的晚期NSCLC患者，在化疗联合免疫的基础上进一步联合多靶点抗血管生成药物仑伐替尼并未给患者带来进一步获益。

帕博利珠单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，联合培美曲塞及铂类药物是驱动基因突变阴性晚期非小细胞肺癌患者的一线标准治疗选择，仑伐替尼是一款口服小分子多靶点抑制剂，其针对的靶点包括了VEGF和FGF两个靶点，而该药与帕博利珠单抗的联合具有可管理的安全性，并可提高抗肿瘤疗效。在一项1/2期临床研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在21例转移性非小细胞肺癌患者 ORR为33%，其中52%的患者既往接受过两线及以后治疗。在II期KeyNote-495研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗(N=80)治疗的ORR为35%，达到预设标准。然而III期LEAP-007研究中，该组合在PD-L1≥1%的患者中与帕博利珠单抗单药相比，未能展示OS获益。本研究评估了帕博利珠单抗联合培美曲塞、铂类±仑伐替尼一线治疗转移性非鳞、非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。

该研究是一项两部分临床研究，第1部分为开放标签安全导入，第2部分为随机双盲试验。研究纳入年龄大于等于18周岁，组织病理学或细胞病理学确认的IV期、初治非小细胞肺癌患者，患者不携带EGFR/ALK/ROS1突变，且基于RECIST标准有至少一个可测量病灶，提供充足的标本进行PD-L1的检测和评估，PS评分0~1分。在安全导入期，13例患者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗、培美曲塞及铂类药物治疗，保证超过6例患者接受顺铂或卡铂治疗。而在第2部分中，符合入组标准的患者按1:1的比例随机分为仑伐替尼或安慰剂8mg，每日一次，联合帕博利珠单抗200mg，静脉，联合卡铂AUC=5或顺铂75 mg/m2，或培美曲塞500 mg/m2，每21天一个周期，上限接受4周期，随后接受伦伐替尼或安慰剂联合帕博利珠单抗及培美曲塞的维持治疗，上限治疗周期数为35周期，研究不允许交叉。第2部分基于PD-L1表达水平(以50%作为截断值)、区域(东亚其他地区)，及PS评分进行分层。第1部分患者给药后，进行21天的安全性评估及剂量限制性毒性的观察。如果6例患者中小于3例患者出现剂量限制性毒性，则进入第2阶段。第2阶段的患者，第6周、第12周和第18周进行疗效评估，随后每9周进行一次疗效评估。第1部分的主要研究终点为评估剂量限制性毒性、安全性；第2周期的双终点为PFS和OS，次要研究终点为ORR、DOR及安全性等。

第1部分安全导入期共有8个地区的13例患者入组并接受至少一次研究药物治疗。数据分析时，12例患者已经终止治疗，1例患者治疗持续，中位治疗持续时间为15.1个月，中位治疗周期数为22周期，共观察到2例剂量限制性毒性，92.3%的患者出现治疗相关任何级别不良反应，76.9%的患者出现3度以上不良反应，两例患者出现死亡，9例患者治疗终止。基于第1阶段观察到的剂量限制性毒性以及整体安全谱，第2阶段启动，无论顺铂或卡铂均允许应用。第2阶段入组时间为2019年9月至2021年3月，仑伐替尼组和安慰剂组分别入组375例和373例患者，两组基线特点均衡可比，全组中位年龄63岁，64.2%的患者PS评分1分，72.3%的患者PD-L1＜50%，最终分析时，全组中位随访时间36.8个月，仑伐替尼组和安慰剂组分别有34.9%和40.2%的患者接受了后续抗肿瘤药物治疗。

在第3次期中分析，即方案预设的PFS最终分析时，两组分别有65.1%和67.3%的患者出现疾病进展或死亡，中位PFS分别为12.1个月和9.5个月，HR=0.88，P=0.07976；最终分析时，两组共有69.4%的患者出现疾病进展或死亡事件，此时的中位PFS分别为12.2个月和9.2个月，HR=0.88 ，36个月 PFS率分别为21.9%和21.5%。不同亚组的获益类似。

ORR分别为60.0%和53.6%。在首次期中分析，即方案预设的ORR最终分析时，两组ORR分别为57.1%和50.7%，P=0.086，中位DOR分别为15.8个月和13.7个月。

安全性：任何级别治疗相关不良反应发生率分别为97.3%和95.2%，3度以上治疗相关不良反应发生率为69.7%和55.6%，因不良反应而导致治疗终止的比例分别为37.3%和27.7%，死亡事件发生率分别为5.6%和2.7%。较常见的治疗相关不良反应包括中性粒细胞下降47.7% vs. 40.3%，贫血46.9% vs. 55.1%，血小板计数下降38.1% vs. 26.6%。联合仑伐替尼组最常见的5度治疗相关不良反应包括肺炎(5例)，粒细胞缺乏性发热(3例)，安慰剂组最常见的为肺炎(2例)。

对于IV期突变阴性的非鳞、非小细胞肺癌患者，在标准含铂双药化疗联合帕博利珠单抗的基础上，进一步联合仑伐替尼并未提高疗效，没有新的安全性信号。帕博利珠单抗联合化疗应当作为这部分患者的标准治疗。