接受化疗免疫治疗的晚期非小细胞肺癌中的肠道微生物群：来自III期临床试验JCOG2007（NIPPON）的辅助生物标志物研究

免疫治疗在过去十年里已经改变了非小细胞肺癌的治疗标准。除了单一使用抗程序性死亡受体-1（PD-1）和抗程序性死亡配体-1（PD-L1）抗体的治疗方式外，现在还有几种免疫联合疗法作为一线治疗方案。免疫联合治疗包括nivolumab与ipilimumab的联合疗法和抗PD-1/PD-L1抗体联合铂类化疗。尽管这些治疗方案已广泛应用，但仍缺乏有效的生物标志物来帮助个体化地选择免疫治疗。

肠道微生物群的组成已被发现与免疫治疗的效果密切相关。研究表明，肠道微生物多样性较高以及特定细菌的过度表达与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的良好反应相关，尤其是在晚期NSCLC或黑色素瘤患者中。多项研究也表明，通过改变肠道微生物群，有望增强对免疫检查点抑制剂的反应，目前在临床中正在评估多种策略，例如粪菌移植，以克服免疫检查点抑制剂的耐药性。

然而，肠道微生物群在晚期NSCLC患者一线化疗联合免疫治疗中的作用尚未得到充分研究。本研究利用JCOG2007（NIPPON）III期临床试验中的附加生物标志物研究，对晚期NSCLC患者的肠道微生物群组成进行了分析，旨在探索其与治疗效果和不良事件（AEs）的关系。共有270名患者在基线时提供了粪便样本进行分析，所有样本经过16S rRNA基因测序，用于微生物群多样性和差异丰度的分析。

分析结果显示，在整体队列中，按总生存期（OS）是否超过12个月或18个月对患者进行分组后，肠道微生物群的β多样性分析（用于比较不同患者群体之间微生物群的差异）显示，患者的微生物群结构存在显著差异。进一步的LEfSe分析（线性判别分析效应大小，Linear discriminant analysis effect size analysis，是一种统计方法，广泛应用于微生物组研究中，用于识别不同组之间在分类水平上的微生物群落差异）发现，一些特定的细菌属在OS较长的患者中较为丰富，尤其是Fusicatenibacter、Butyricicoccus和Blautia等属，它们的丰度与较长的OS显著相关。与不良事件相关的分析表明，较低的微生物α多样性（用来评估每个患者的微生物群的多样性水平）以及某些细菌属的存在与更高的严重不良事件（≥4级）的风险相关。此外，Fusicatenibacter和Butyricicoccus等有益细菌属则与较低的严重不良事件风险相关。

此外，按照治疗方案进行的分析发现，在NIC（nivolumab-ipilimumab加铂类化疗）组中，Fusicatenibacter和Butyricicoccus丰度较高的患者比PC（pembrolizumab加铂类化疗）组中的患者OS更长，且其危险比（HR）分别为0.56和0.52。相反，Prevotellaceae NK3B31的较高丰度则与NIC组中的更高死亡风险相关（HR为2.33）。这一发现表明，肠道微生物群的构成可能作为预测晚期NSCLC患者对化疗联合免疫治疗反应的潜在生物标志物，具有治疗方案特异性作用。

总之，肠道微生物群的分析能够优化晚期NSCLC患者的一线化疗联合免疫治疗策略，帮助预测预后和严重不良事件的发生，具有重要的临床意义。本文的研究结果支持将肠道微生物群的剖析纳入临床实践，以帮助优化治疗方案并减少不良事件的发生，进一步推动精准医疗的实施。

研究的主要思路