携带 BRCA1/2 胚系致病性变异的非乳腺或卵巢恶性肿瘤患者的基因组不稳定性

携带BRCA1或BRCA2胚系致病性变异的个体患乳腺癌和卵巢癌的风险显著增加。这些癌症通常伴有BRCA1/2缺陷及同源重组修复缺陷（HRD），其特征可以通过全基因组范围内的基因组不稳定性标志物（如大片段迁移、端粒等位基因失衡和杂合性缺失）进行检测。具有HRD的肿瘤对铂类药物和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂表现出更高的敏感性。本研究旨在探讨非乳腺和卵巢恶性肿瘤中BRCA1/2缺陷及其相关基因组不稳定性特征的发生率。

从荷兰全国病理数据库（Palga）中检索了2965名携带BRCA1/2致病性胚系变异患者的完整肿瘤病史。这些患者来源于一个大型、历史悠久且基于诊所的连续队列。本研究共收集并分析了169例非乳腺或卵巢恶性肿瘤样本，通过二代测序和低深度全基因组测序技术，以确定体细胞二次打击改变及HRD相关的基因组不稳定性。结果显示，在携带BRCA1致病性胚系变异的个体中，27%（21/79）的非乳腺或卵巢恶性肿瘤检测到BRCA1/2缺陷；而在携带BRCA2致病性胚系变异的个体中，这一比例为23%（21/90）。此外，这些恶性肿瘤的基因组不稳定性评分显著高于BRCA1或BRCA2功能正常的恶性肿瘤（P < 0.001 和 P < 0.001）。

在携带BRCA1和BRCA2致病性胚系变异的个体中，分别有27%和23%的非乳腺或卵巢恶性肿瘤表现出BRCA1/2缺陷及基因组不稳定性特征。针对这些患者，评估PARP抑制剂疗效时应特别关注那些已确认不存在野生型等位基因的肿瘤。

图1 携带BRCA1或BRCA2致病性胚系变异的恶性肿瘤患者

A:流程图

B:患有和未患有恶性肿瘤的个体基于基因特征和病史的概览。内圈展示了女性与男性患者的比例分布。外圈则详细列出了乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌及其他类型恶性肿瘤患者的分布情况，具体显示了每个类别中有1至8名患者的情况。只有当一组特定的恶性肿瘤在至少两名个体中出现时，才会在图表中进行可视化展示

C:20至69岁携带BRCA1胚系致病性变异个体的标准发病比。本研究纳入了携带BRCA1胚系致病性变异的个体及其亲属，对其癌症发病率进行了统计，并与荷兰普通人群的癌症发病率进行了对比分析。结果显示，各类癌症的发病率未见显著差异。图表左侧按恶性肿瘤类型列出了具体数据。由于乳腺癌和卵巢癌的监测措施可能导致选择偏倚，这两类恶性肿瘤的数据与其他恶性肿瘤用黑线隔开。此外，在5人或更少个体中发生的癌症被归类为“其他”

D:20至69岁携带BRCA2胚系致病性变异个体的标准发病比（SIR）。本研究纳入了携带BRCA2胚系致病性变异的先证者及其亲属的癌症发病数据，并与荷兰普通人群的癌症发病率进行了比较。结果显示，除特定恶性肿瘤外，未观察到显著的癌症风险增加。图左侧列出了按恶性肿瘤类型分类的具体数据，其中因乳腺癌或卵巢癌筛查措施可能导致的选择偏差被特别标注。发生于5人或更少个体中的癌症归类为“其他”

表:在携带BRCA1/2致病性胚系变异的个体中，根据性别和肿瘤组织类型分类统计恶性肿瘤的数量、患者的中位发病年龄以及BRCA1/2基因缺失的具体情况

图2 在携带BRCA1或BRCA2致病性胚系变异的个体中，根据肿瘤类型划分的BRCA1/2缺陷状态及基因组不稳定性评分。图A和B的左侧展示了携带BRCA1（图A）或BRCA2（图B）胚系致病性变异的个体中，按癌症组织类型分类的BRCA状态频率。该状态是基于靶向序列分析以及相应基因的低深度全基因组测序拷贝数分析得出的。数据被分为BRCA1/2缺陷、BRCA1/2功能正常和结果不确定三类。每种恶性肿瘤的检测数量标注于图左侧。图A和B的右侧展示了携带BRCA1（图A）或BRCA2（图B）胚系致病性变异的个体中，按肿瘤类型分类的每种恶性肿瘤的基因组不稳定性评分。该评分通过计算大片段迁移、端粒等位基因失衡和基因组杂合性缺失的总和得出。BRCA状态结果显示了BRCA1/2缺陷、BRCA1/2功能正常和结果不确定的恶性肿瘤。“其他”类别包括软组织肉瘤、胃癌、小肠癌、肾癌、喉癌、口腔癌、睾丸癌、甲状腺癌和子宫癌。图C展示了按BRCA状态和基因绘制的基因组不稳定性评分箱线图，其中BRCA状态结果分为BRCA1/2缺陷、BRCA1/2正常和结果不确定的恶性肿瘤。图D展示了按基因组倍体和BRCA状态绘制的基因组不稳定性评分箱线图，基因组倍体分为二倍体、三倍体或四倍体，BRCA状态结果同样分为BRCA1/2缺陷、BRCA1/2正常和结果不确定的恶性肿瘤。

图3 不同类型的基因组异常对携带 BRCA1/2 胚系致病性变异个体中恶性肿瘤同源重组状态的影响。图A和图B分别展示了携带BRCA1（图A）或BRCA2（图B）胚系致病性变异的个体中，每种恶性肿瘤的大片段迁移（矩形）、端粒等位基因失衡（三角形）和基因组杂合性缺失（圆形）的数量，并根据卵巢癌对照组、BRCA1/2缺陷型恶性肿瘤、BRCA1/2有效型恶性肿瘤以及体细胞突变结果不明确的恶性肿瘤进行了分类，同时按照大片段迁移得分进行排序。此外，每种恶性肿瘤的体细胞突变分析结果及其起源组织在图表下方给出。体细胞异常包括野生型等位基因的丢失或失活、致病性体细胞突变、未检测到第二次打击、突变等位基因的丢失或结果不明确。基因组倍性则表示二倍体、三倍体或四倍体的基因组状态。