阿来替尼联合贝伐单抗一线治疗ALK融合NSCLC患者的疗效及安全性

在EGFR通路，TKI类药物与贝伐单抗联合改善了患者的PFS，但是在ALK通路，该领域的探索并不多。阿来替尼是一款二代ALK-TKI类药物，近期，Nature Communications杂志发表了阿来替尼联合贝伐单抗一线治疗ALK融合NSCLC患者疗效及安全性的单臂临床研究。

3-9%的晚期非小细胞肺癌患者携带ALK驱动基因突变，下一代ALK-TKI类药物是这部分患者的一线标准治疗选择。阿来替尼是一款二代ALK-TKI类药物，相较于克唑替尼具有更好的疗效。在注册性临床研究中，阿来替尼一线治疗ALK融合阳性NSCLC患者12个月PFS率为68.4%，中位PFS为25.7个月，尽管初始响应持续时间较长，但部分患者仍然会因为耐药而导致进展，其中，中枢神经系统仍然是进展的常见位置之一，因此，探索新的组合以提高疗效是重要的研究问题。VEGF在促进肿瘤生长过程中发挥重要作用，贝伐单抗是一款重组人源化针对VEGF的单克隆抗体。近期的研究显示，EGFR-TKI联合抗血管生成药物可改善患者PFS，基于临床前研究发现，本研究旨在探索对ALK和VEGF的双重抑制能否延长患者生存。

这是一项单臂、开放标签、II期临床研究，纳入组织病理学确认的非小细胞肺癌患者且患者携带ALK基因融合，既往未接受过治疗，PS评分0~2分，符合入组标准的患者接受阿来替尼600mg，口服，每日两次联合贝伐单抗15 mg/kg，每三周一次的治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。主要研究终点为12个月PFS率，次要研究终点包括OS、ORR、DoR、颅内PFS、颅内响应率及安全性等。

从2020年4月至2022年8月，54例患者接受筛查，41例患者接受干预，中位年龄50周岁，所有患者均为IV期，EML-4是最常见的融合伴侣，占比70.8%，其中1型变异体和3型变异体占比分别为48.3%和31.0%。数据分析时，全组中位随访时间34.5个月，12个月和36个月的PFS率分别为97.1%和64.2%。既往研究发现 EML4-ALK融合的3型变异体具有更差的预后，在27例EML4融合的变异体中，中位PFS未达到，变异体3和其他变异体的中位PFS均未达到。经过中位37.3个月的随访后，4例患者出现死亡，12个月和36个月的OS率分别为100%和87.9%。全组患者的ORR为100%，包括12.2%的患者出现CR，中位至响应出现时间1.34个月，36个月DoR率为62.6%，中位瘤体缩小比例为84.9%。经过中位34.4个月的随访后，患者累计颅脑转移率为8.8%，基线有17.1%的患者存在脑转移，36个月颅内PFS率为87.8%，颅内响应率为85.7%。

阿来替尼联合贝伐单抗一线治疗ALK融合的非小细胞肺癌患者值得进一步探索。