中国发表 | Frontiers in Immunology： JAK-STAT 通路 + 细胞因子破解自身免疫性大疱病治疗难题

● 核心成员：JAK 家族（JAK1/2/3、TYK2，其中 JAK3 主要存在于免疫细胞）、STAT 家族（STAT1-6）；

● 激活流程：I/II 型细胞因子结合受体→受体二聚化→JAK 相互磷酸化激活→STAT 磷酸化并形成二聚体→入核调控免疫细胞增殖、分化、凋亡相关基因；

● 负调控平衡：依赖蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）、细胞因子信号抑制因子（SOCSs）、活化 STAT 蛋白抑制剂（PIASs），避免通路过度激活。

与 AIBD 密切相关的 I/II 型细胞因子与 PV、BP 发病直接相关的家族：

● 常见 γ 链家族：IL-4（促进 Th2 反应、Th9分化、IgE 生成）、IL-17（促炎、破坏皮肤屏障）、IL-23（维持 Th17 细胞功能），在 PV、BP 中均异常升高；

● IL-6 家族：IL-6（促进 B 细胞活化、Th17 分化），PV/BP 患者血清及皮损中水平与疾病活动度正相关；

● II 型 IFN 家族：IFN-γ（调控 Th1 反应），PV 慢性期及 BP 中均有异常；

● IL-10 家族：IL-10（抑制抗原提呈、促进 Treg 功能），PV 中水平升高但 Treg 数量减少，提示功能异常。

病理机制：JAK-STAT + 细胞因子失衡是 PV/BP 的 “元凶”

寻常型天疱疮（PV）

● 核心病理：自身抗体攻击桥粒芯糖蛋白 3（Dsg3）/1，致表皮细胞黏附丧失（棘层松解），JAK-STAT 通路过度激活是关键驱动因素。

● 细胞因子异常：活动期患者皮损及血清中，Th2 细胞因子（IL-4、IL-10）、Th17 细胞因子（IL-17、IL-21、IL-23）显著升高，且与 Dsg3 抗体滴度、疾病严重度正相关；促炎因子 IL-6、IL-1、TNF-α 可直接促进角质形成细胞棘层松解。

● 通路激活证据：皮损中 JAK3、STAT2/4/6 蛋白及磷酸化 STAT3（pSTAT3）、pSTAT6 水平均高于健康人。

● 临床支持：JAK 抑制剂（托法替布、乌帕替尼）可改善难治性 PV 皮损，降低激素依赖或缓解口腔黏膜糜烂。

大疱性类天疱疮（BP）

● 核心病理：自身抗体攻击基底膜带 BP180/BP230 引发表皮下水疱，以 2 型炎症为主导，JAK-STAT 通路异常参与致病。

● 细胞因子异常：血清及水疱液中，2 型炎症相关因子（IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、TSLP）升高，IL-13 水平与瘙痒严重度正相关；Th17 通路因子（IL-17、IL-23）升高，IL-17 可通过上调 MMP-9 破坏表皮-真皮连接，且 IL-17/IL-23 水平与疾病复发风险正相关。

● 通路激活证据：皮损中 JAK2/3、STAT 家族蛋白及 pSTAT3/6 水平显著升高。

● 临床支持：17 例患者使用 JAK 抑制剂（托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼、阿布昔替尼）均获疗效，且瘙痒缓解明显。

治疗前景：JAK 抑制剂是 “潜力选手”，但需警惕安全与选择性

JAK 抑制剂可同时阻断多条致病细胞因子通路，比单一细胞因子抗体更具优势，但临床应用需兼顾疗效与风险：

● 核心风险证据：ORAL Surveillance 试验（类风湿关节炎）显示，托法替布（5mg/10mg bid）较 TNF 抑制剂，主要心血管事件（MACE）、肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）、带状疱疹感染风险升高，FDA 已发布黑框警告；

● AIBD 患者特殊注意：PV/BP 患者多为老年人，且合并心血管疾病、肿瘤的风险高于普通人群，治疗前需筛查：① 病史（VTE、肿瘤、感染史）；② 实验室指标（血常规、肝肾功能、血脂、乙肝/丙肝/HIV、结核）；③ 接种肺炎球菌、带状疱疹疫苗；治疗中需定期监测血常规、肝肾功能。

不同 JAK 抑制剂对 JAK 亚型的选择性不同，直接影响疗效与副作用：

挑战展望：从基础到临床仍需突破

尽管 JAK-STAT 通路为 AIBD 治疗提供了新靶点，仍有三大关键问题待解决：

供稿：Meredith

校对：Jaya

排版：Vanessa