PD-L1高表达NSCLC：克服“全纳式”策略和“网络效应”，挺过癌症免疫治疗的“寒冬”

在免疫治疗时代，临床与转化研究的焦点集中在寻找与免疫检查点抑制剂（ICIs）获益相关的预测因子。然而，十余年过去了，在临床实践中用于患者筛选的唯一生物标志物仍是肿瘤标本中的程序性死亡配体1（PD-L1）表达水平。

Kilickap等人撰写的文章中，西米普利单抗单药治疗转移性NSCLC伴PD-L1高表达（≥50%）的患者展现出持久反应，5年生存率为29%，是化疗组的两倍（15%），尽管有74%的化疗组患者在治疗期间交叉使用西米普利单抗。这些结果与KEYNOTE-024研究中PD-L1 ≥50%的患者使用帕博利珠单抗治疗后的长期生存结果一致。

相比之下，其他免疫检查点抑制剂在相似临床场景中结果更具争议。例如，在JAVELIN-Lung100研究以及MYSTIC和CheckMate-026研究的探索性分析中，阿维鲁单抗、度伐利尤单抗或纳武单抗单药在PD-L1 ≥80%或≥50%的转移性NSCLC患者中均未显示出总生存期（OS）的显著改善。同样地，在IMpower110试验中，阿替利珠单抗起初相比铂类化疗显示出OS改善，但在31个月中位随访的最终分析中未能维持该获益。这些药物间结果差异的原因尚不清楚，可能与药效动力学或药代动力学因素有关，如阿维鲁单抗与Fcγ受体的高亲和性，或阿替利珠单抗治疗中高达54%的抗药物抗体发生率，均可能影响药效。

此外，尽管西米普利单抗与帕博利珠单抗分别在EMPOWER-Lung1和KEYNOTE-024研究中表现相似，但其约30%的长期生存率略优于KEYNOTE-042中PD-L1 ≥50%患者使用帕博利珠单抗所报告的20% 5年OS率。部分试验中（如KEYNOTE-024）约40%的PD-L1筛选失败率，以及缺乏PD-L1中心检测周转时间的信息，可能表明试验人群中富集了更可能对免疫治疗产生反应的患者。因此，一些临床试验有Dorian Gray综合征（表面上光鲜亮丽、结果看似积极的试验，实际可能隐藏着设计上的缺陷或数据解读上的问题）——其呈现出的长期疗效过于乐观，与临床现实并不相符。在此背景下，大型真实世界研究最近报告，帕博利珠单抗治疗PD-L1高表达患者的5年OS率约为25%，而在ECOG体能状态≥2或年龄＞70岁的患者中，该比例分别下降至13%和18%，说明临床因素可能显著影响长期治疗结果。

从生存曲线的尾部回看前部，在PD-L1 ≥50%的患者中，使用西米普利单药治疗的患者中有31%在前3个月内出现无进展生存期（PFS）事件，10%死亡。这些比例与其他ICIs（如帕博利珠单抗和阿替利珠单抗）的早期进展和死亡率一致（见图1）。

目前，仅有少数生物标志物能够成功识别对单药免疫治疗早期进展和原发耐药（PR）风险较高的患者。肿瘤负荷、特定器官（如肝脏和骨）转移、乳酸脱氢酶水平、中性粒细胞与淋巴细胞比值，以及与染色体19上STK11、KEAP1和SMARCA4三基因共突变（“死亡三联体”）的共突变，均被视为与ICI预后不良相关的关键因素（见图1）。值得注意的是，上述一些PR特征（如肝/骨转移、STK11突变和高中性粒/淋巴比）共同呈现出骨髓来源细胞增加，提示系统性骨髓炎症和细胞募集与免疫治疗早期失败相关。

除PR外，获得性耐药（AR，即在初始部分缓解后进展）的分析表明，大约50%的西米普利单抗治疗患者在免疫治疗启动后2年内发生AR。此比例与KEYNOTE-598、CheckMate227等研究中使用帕博利珠单抗或纳武单抗的PD-L1 ≥50%患者的AR率相似。尽管AR和PR在分子与免疫学机制上可能存在重叠，但AR患者更常见淋巴结进展（而非肝/骨转移）和其他免疫检查点分子的上调（见图1）。

目前，多种联合策略正在PD-L1 ≥50%的NSCLC患者中进行评估，旨在通过预防PR或延缓AR以提高长期生存率。这些策略大致可分为三类：联合细胞毒性药物、联合其他免疫检查点抑制剂，以及联合作用于肿瘤微环境的药物（见图1）。

在PD-L1 ≥50%的患者中，联合细胞毒性药物可能通过“拯救”部分对免疫治疗单药PR的高危患者，提高其生存率。虽然铂类化疗联合ICI在PD-L1高表达NSCLC中与ICI单药治疗的中位生存时间相似，但一项荟萃分析显示，在NSCLC患者中，化疗+ICI可将前三个月的早期死亡率从单药治疗的16%降低至8%。当前正在进行的INSIGNA和PERSEE两项试验正比较化疗+ICI与ICI单药在PD-L1阳性或高表达患者中的疗效。除传统铂类药物外，“智能化疗”即抗体偶联药物（ADC）也可将化疗成分直接输送至肿瘤细胞，并可能通过作用于微环境来缓解PR。

例如，TROP-2已被证实与NSCLC中PD-(L)1单药治疗的PR相关，三种抗TROP-2的ADC（datopotamab deruxtecan、sacituzumab govitecan 和 sacituzumab tirumotecan）与PD-(L)1抑制剂联用在多项II期试验中表现出良好的应答率和PFS（TROPION-Lung02、TROPION-Lung04、EVOKE-02、OptiTROP-Lung01），相应的III期试验正在进行中。靶向CEACAM5的ADC tusamitamab ravtansine联合帕博利珠单抗在CARMEN-LC05试验中也显示出早期疗效，但该试验因tusamitamab在既往治疗NSCLC患者中的失败而被终止。总体来看，接受ADC+ICI治疗的患者中有33%至47%出现3-4级不良事件，部分为危及生命的间质性肺病。因而对于基线PR风险较高者，应精细筛选适合此类组合疗法的患者，尤其是PD-L1 ≥90%的患者，其中有40%在单用西米普利单抗下可存活5年，可能并不需要升级治疗。

相比主要针对PR，阻断其他检查点可能有助于延迟AR。然而，目前PD-L1高表达患者中，PD-(L)1与其他免疫检查点抗体联合治疗的结果令人失望。例如，KEYNOTE-598（帕博利珠单抗 + 伊匹木单抗）、SKYSCRAPER-01（阿替利珠单抗 + tiragolumab）和KEYVIBE-003（帕博利珠单抗 + vibostolimab）三项研究均未显示出较单药治疗的生存获益。Eftilagimod alpha（可溶性LAG-3蛋白）与帕博利珠单抗的联合在TACTI-002试验中显示出有希望的结果，尤其在PD-L1高表达患者中表现突出。然而，RELATIVITY-104研究的亚组分析显示，relatlimab（LAG-3抑制剂）与纳武单抗联合化疗在PD-L1 ≥50%的患者中并未改善应答率与PFS。

虽然单独阻断多个检查点作用有限，但通过双特异性抗体同时靶向两个分子可能带来靶点内化和亲和力增强的优势。如belrestotug+dostarlimab（Galaxies-Lung201试验）和rivelgostomig+pembrolizumab（Artemide-01试验）均在PD-L1 ≥50%的患者中观察到≥60%的应答率。然而其持续应答和生存数据尚缺乏长期随访。尽管在AR机制中观察到其他免疫检查点的上调，但这些分子（如LAG3和TIGIT）大多表达于终末衰竭的T细胞上，而非具备杀伤功能和增殖能力的祖细胞型T细胞，这些“燃尽”细胞状态可能无法被检查点抑制剂逆转。

最后，作用于肿瘤微环境因子（如细胞因子、代谢物、和生长因子）的药物也被尝试与PD-(L)1抑制剂联合使用。目前，多数此类药物未能在PD-L1高表达患者中改善应答或生存，如IDO-1抑制剂epacadostat、PEG化IL-10（pegilodecakin）与帕博利珠单抗的组合、以及双功能抗体bitranfusp-alfa（靶向TGF-β和PD-L1），在ECHO-305、CYPRESS-1 和 INTR@PID LUNG 037等试验中均未显示疗效。而最近，在HARMONi-2研究中，双特异性抗体ivonescimab（靶向VEGF-A和PD-1）在一部分亚洲PD-L1 ≥50%的患者中相较于帕博利珠单抗改善了应答率和生存，推动HARMONi-7研究正在进行中。

尽管以上组合策略具有潜力，但大多仍采用“全纳式”设计。尽管已有部分PR或AR预测因子被发现，但这些尚未纳入探索新疗法的临床试验中。“全纳式”策略可能导致PR/AR高风险患者治疗不足，也可能使部分处于生存曲线尾部的患者遭受不必要的、潜在致命的毒性。

此外，尽管临床试验众多，但大多集中于“跟风式”靶点，研究内容高度重复（即“网络效应”），限制了新靶点的识别，导致药物开发进入瓶颈。

总之，在PD-L1高表达患者中，ICI单药治疗范式目前仍难以撼动。十年过去，自首个PD-(L)1抑制剂在该人群中获批以来，我们正经历癌症免疫治疗的“寒冬”。若要迎来“复兴”，应摒弃“全纳式”设计，将已知预测因子引入临床试验，同时对抗“网络效应”，优先创新、促进生物标志物验证和新药开发。

图 总结了各类进展类型、耐药机制的特征以及相应的克服策略，内容包括：

• PR和AR相关特征：肝/骨转移、高LDH、STK11/KEAP1/SMARCA4突变、高中性粒/淋巴比等；

• 克服策略：联合化疗、ADC、双抗、抑制免疫微环境因子等；

• 特别指出终末衰竭T细胞可能限制了部分治疗策略的效果。