EGFR突变NSCLC的后线治疗，旧问题的新答案：Amivantamab联合Lazertinib？

当今“一切同时进行”的癌基因依赖性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗时代，讨论治疗顺序策略的影响是否仍有意义？由于一线治疗中药物组合的强效证据，晚期EGFR外显子19缺失或L858R突变NSCLC的治疗模式正面临一场革命。目前，基于疾病相关风险因素、患者状况和偏好，如何在临床实践中实施这些方案仍存在激烈争论。

在此背景下，奥希替尼单药治疗仍是指南推荐的一线选择，临床医生使用经验丰富。因此，如何管理奥希替尼耐药后的疾病进展是一个关键问题，而寻找有效克服耐药性的策略是迫切需求。直到最近，铂类化疗仍是临床实践中唯一的挽救性选择，其虽有一定疗效但通常不持久（近期随机试验对照组结果已证实）。此外，后线治疗的选择更为碎片化且效果不佳。越来越多的研究试图填补一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后的空白，重点关注奥希替尼治疗后或奥希替尼联合铂类化疗后的治疗。

Besse等发表的CHRYSALIS-2研究队列A结果即属于后者。这项开放标签的I/Ib期试验评估了静脉注射Amivantamab联合Lazertinib在奥希替尼和铂类化疗中或后进展的晚期EGFR外显子19缺失或L858R突变NSCLC患者中的安全性和早期抗肿瘤活性。在162例入组患者中，大多数为女性（65%）、亚裔（62%），且基线时有脑转移病史（54%）。

盲法独立中央审查评估的主要终点客观缓解率（ORR）为36%，临床获益率为58%。这一结果尤其值得注意，因为该试验纳入了重度经治患者（中位既往治疗线数=3），且仅24%患者接受过一线奥希替尼序贯二线铂类化疗。结果与PALOMA-3试验在相同疾病背景下报告的数据一致。探索性中枢神经系统（CNS）分析显示，无论是否接受过脑部治疗，颅内ORR为28%，与全身疗效一致。这些发现进一步支持了MARIPOSA-2研究中CNS复发延迟的结论，以及在活动性CNS转移患者的II期试验中观察到的有临床意义的治疗持续时间和影像学缓解，消除了对Amivantamab联合方案颅内疗效的疑虑。

在 EGFR 突变型 NSCLC 中，在干预治疗（铂类化疗）或药物假期间隔后再次暴露于 EGFR TKI 并不是一种新颖的策略。对 EGFR 敏感克隆的活性，在停止TKI治疗后再次激活，可能部分有助于解释 CHRYSALIS-2 研究队列 A 的结果。即便如此，与包括更经典的 TKI 再治疗在内的历史数据相比，amivantamab的多方面和互补作用机制，以及lazertinib靶点特异性和效力，可能会间接导致获益。

无论Amivantamab用于一线还是后线（尤其是联合治疗），其耐受性仍是临床实践的关注点。在CHRYSALIS-2分析中，50%患者出现≥3级治疗相关不良事件（AE），最常见为皮疹、输注相关反应（IRR）和低白蛋白血症。除IRR主要发生于首次输注外，其他≥3级毒性的发生时间各异。尽管MARIPOSA研究的探索性分析提示停药不影响无进展生存期（PFS），但仍有56%患者需中断治疗，15%患者永久停药。总体安全性与其他Amivantamab联合Lazertinib的研究一致，需仔细评估患者视角。 

CHRYSALIS-2队列A的循环肿瘤DNA分析显示，无论是否存在EGFR/MET依赖性耐药（ORR=26% vs 30%）或未知耐药机制（ORR=42%），联合治疗均有效。但组织免疫组化提示MET过表达（≥25%肿瘤细胞3+染色）可能预测疗效（MET+组ORR=61% vs MET−组12%）。Amivantamab的多机制作用（如EGFR/MET抑制、抗体依赖性细胞毒性）可能为未来生物标志物研究提供方向。