TAP Voice丨不可切除肝细胞癌丨8月

关键信息

■ T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白（TIGIT）是一种在淋巴细胞和NK细胞上表达的抑制性受体，或为HCC对抗PD-1/L1抑制剂耐药的潜在补偿性免疫检查点。II期LIVERTI研究（NCT05724563）旨在评估TIGIT抑制剂Domvanalimab+PD-1抑制剂赛帕利单抗在免疫疗法难治性HCC中的疗效。

■ 本文报告主要终点（确认的客观缓解率[ORR]）的分析结果。次要终点包括不良事件发生率、无进展生存期（PFS）、6个月PFS率、总生存期（OS）及缓解持续时间（DOR），其中后两项因长期生存数据尚未成熟未纳入本次分析。

■ 在入组的29例患者中，确认的ORR为17.2%（95% CI 5.8%-35.8%），中位PFS为4.4个月（95% CI 4.1-4.6）。16例（55.2%）患者发生治疗相关不良事件（TRAEs）。ctDNA分析表明，ctDNA动态变化可能作为Domvanalimab联合赛帕利单抗治疗的药效学标志物。

■ 尽管主要终点未达到方案预设的阈值，但这些结果提示，在PD-1/L1抑制剂难治性HCC中，TIGIT抑制剂具有良好的安全性、伴随抗肿瘤效应，且可能通过ctDNA评估指导治疗。

关键信息

■ 不可切除HCC患者预后不良，亟须具有长期获益的治疗方案。本文报告了CheckMate 9DW研究预设的中期分析结果，该研究旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比仑伐替尼或索拉非尼一线治疗不可切除HCC的疗效。

■ 该研究（NCT04039607）是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床试验，纳入既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC成人患者，按1:1随机分配至实验组：最多4个周期纳武利尤单抗（1 mg/kg，Q3W）+伊匹木单抗（3 mg/kg，Q3W），序贯纳武利尤单抗（480 mg，Q4W）维持治疗；或对照组：研究者选择的仑伐替尼（根据体重8 mg或12 mg，QD）或索拉非尼（400 mg，BID）。主要终点为OS，在所有随机分配的患者中评估。安全性作为探索性终点，在所有接受至少一次研究药物的患者中评估。

■ 共668例患者接受随机治疗（实验组：n=335；对照组：n=333）。OS的Kaplan-Meier曲线早期交叉表明，在随机分组后前6个月内，实验组的死亡数更高（HR=1.65），但此后曲线持续分离，实验组展现出生存优势（HR=0.61）。中位随访35.2个月时，实验组与对照组的中位OS分别为23.7个月与20.6个月（HR=0.79；双侧分层对数秩检验P=0.018）；24个月OS率分别为49% 与39%；36个月OS率分别为38% 与24%。41%（137/332）实验组患者与42%（138/325）对照组患者发生3-4级TRAEs；12例实验组患者与3例对照组患者发生治疗相关死亡病例。

■ 对比仑伐替尼或索拉非尼，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在不可切除HCC初治患者中展现出显著的OS获益且安全性可控。这些结果支持纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为该适应症的一线治疗方案。

关键信息

■ HCC仍是一种致命性恶性肿瘤，在二线治疗失败后，可供选择的治疗方案有限。溶瘤病毒能够选择性在癌细胞中复制并裂解癌细胞，释放新抗原并刺激全身抗肿瘤免疫，或能成为一种潜在的治疗选择。

■ 本文报告了一项多中心I期临床试验结果。该研究旨在评估溶瘤单纯疱疹病毒VG161（表达IL-12、IL-15、IL-15Rα 及PD-1-PD-L1阻断融合蛋白）在晚期肝癌患者中的疗效和安全性。

■ VG161展现出良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性，且通过重塑肿瘤免疫微环境和使既往对系统治疗耐药的肿瘤重新敏感化，展现出良好的疗效。值得注意的是，研究还发现，此前对免疫检查点抑制剂治疗敏感的患者在接受VG161治疗后疗效更为显著。此外，研究人员基于差异表达基因开发了疗效预测模型，成功识别出可能从VG161治疗中获益的患者，并预测其可获得更长的OS。

■ 该研究结果表明，VG161有望成为难治性HCC的三线治疗选择。这为HCC治疗提供了新途径，并推动了基于溶瘤病毒的免疫治疗领域的发展。