TP53 联合突变增加 EGFR 突变的 I 期肺腺癌复发风险

大约三分之一的肺癌患者被诊断为局部疾病。尽管进行根治性手术切除，但仍有相当一部分患者会经历疾病复发或死亡，凸显了需要通过生物标志物来改进预后分层，并优化围手术期治疗的必要性。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，最常见的致癌驱动基因突变之一是 EGFR 基因的致病突变。EGFR 突变在肺腺癌（LUAD）中的发生率显著不同，西欧人群约为 10%，而在东亚人群中则高达 50%。针对 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现显著改善了 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的预后。

特别是，ADAURA 试验近期证明了奥希替尼在切除的 EGFR 突变 I 期至 IIIA 肺腺癌中的显著生存获益。然而，临床上，EGFR/TP53 联合突变对切除的 I 期肿瘤患者的预后意义尚不清楚。由于 EGFR/TP53 联合突变在晚期 NSCLC 患者中的预后较差，研究者将重点关注这一突变事件在初诊、切除的 I 期 LUAD 患者中的影响。

研究者收集了在两个大型医疗中心接受根治性外科治疗的 I 期 LUAD 患者数据，并进行了术后分子检测。使用 Kaplan-Meier 方法估计生存曲线，并通过 log-rank 检验进行比较；使用多变量 Cox 回归分析评估临床和生物学变量与无复发生存期（RFS）的关联，并报告风险比（HR）及其 95% 置信区间。研究者还利用公开可用的数据集（OncoSG，MSK-LUAD604）进一步验证假设。

McGill/IRE 队列

在两个大型医疗中心中，共有 370 名 I 期 LUAD 患者被纳入研究。100 名（27%）患者为男性，288 名（78%）患者有吸烟史。大多数手术采用微创方法（分别为 VATS 和 RATS，分别为 164 和 190 例）。最常见的组织学类型是腺泡型（48%）。手术病理显示 72 名（19%）患者有淋巴血管侵犯（LVI），115 名（31%）患者有胸膜侵犯。在 370 名患者中，有 97 名（26%）患者存在 EGFR 突变，其中 9 名（9%）患者存在 EGFR+TP53 联合突变。男性在 EGFR+TP53 联合突变组中 更多，而 pT2a 分期、吸烟史和左上叶肿瘤位置与 TP53 联合突变的存在之间有一定的关联。两组在组织学类型上的分布无显著差异。

在 McGill/IRE 队列中，与 EGFR 突变且 TP53 野生型的患者相比，EGFR+TP53 联合突变的患者 RFS 显著较短（成对 log-rank p = 0.001）。在多变量分析中，EGFR+TP53 联合突变是独立的 RFS 预后因子（HR 5.32，95% CI 1.73-16.3）。然而，EGFR+TP53 联合突变与较短的 OS 无显著关联。总的来说，EGFR 突变患者的 OS 数值上较 EGFR 野生型患者长（成对 log-rank p = 0.086）。

MSK-LUAD604 队列

在 427 名 I 期 LUAD 患者中，113 名（26%）存在 EGFR 突变。在这些患者中，47 名（42%）患者具有 EGFR+TP53 联合突变。在 MSK-LUAD604 队列中，EGFR+TP53 联合突变组的吸烟史发生率较高。与 EGFR 突变且 TP53 野生型的患者相比，EGFR+TP53 联合突变的患者 RFS 显著较短（成对 log-rank p = 0.022）。然而，EGFR+TP53 联合突变组的 OS 与 EGFR 突变且 TP53 野生型的患者相比无显著差异（成对 log-rank p = 0.060）。

OncoSG 队列

在 OncoSG 队列中，共有 136 名 I 期 LUAD 患者，其中 95 名（70%）存在 EGFR 突变。在这些患者中，75 名（79%）具有 EGFR+TP53 联合突变。吸烟史在 EGFR+TP53 联合突变组中显著更为常见。尽管该队列中未提供 RFS 数据，但我们未发现 EGFR+TP53 联合突变患者与其他患者在 OS 上有显著差异（成对 log-rank p = 0.781）。

研究表明，在 EGFR 突变、切除的 I 期 LUAD 患者中，存在 TP53 联合突变与较差的 RFS 相关。这些发现支持了这些分子突变在转移性 EGFR 突变 LUAD 患者中的侵袭性生物学特征。

表1 McGill/IRE 队列的基线特征

表2 McGill/IRE 队列中EGFR突变的、伴有/不伴TP53突变的肺腺癌患者基线特征

图1 McGill/IRE 队列中EGFR和TP53共突变患者的RFS

图2 McGill/IRE 队列中EGFR和TP53共突变患者RFS的多因素Cox回归分析

图3 McGill/IRE 队列中EGFR和TP53共突变患者的O