非小细胞肺癌患者使用免疫检查点抑制剂的获益与风险平衡

免疫检查点抑制剂（ICIs）最早于2014年获批用于晚期NSCLC治疗，并于2017年开始用于一线治疗。当前FDA已批准5种ICIs药物，包括nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab和cemiplimab，这些药物可单药使用或联合CTLA-4抑制剂（如ipilimumab和tremelimumab）或铂类双药化疗。

ICIs的治疗机制是增强T细胞识别肿瘤细胞的能力，但这同时也导致免疫耐受的降低，可能诱发严重的多器官自身免疫毒性效应（免疫相关不良事件，irAEs）。约20-30%的NSCLC患者在使用ICIs后可获得持久的肿瘤反应并延长生存期，但约70%的患者会出现一定程度的irAEs，其中约10%为严重甚至危及生命的事件，包括肺炎、结肠炎、肝炎、心肌炎等，可能导致ICIs治疗的暂停或终止。

在随机临床试验（RCTs）中，相较于单独使用ICI，联合化疗（ICI + 化疗）虽然带来了更高的严重irAE风险，但也提高了患者的客观缓解率和无进展生存期（PFS）。但严重irAEs是否与更好的生存期相关尚存在争议。

在这项研究中，研究者系统评估了免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗方案相较于单药免疫检查点抑制剂，在老年非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的获益与风险平衡。在二次分析中，研究者详细阐述了可能面临更高风险的亚组人群的生存状况及严重免疫相关不良事件的发生情况。这些亚组人群的获益与风险平衡可能存在差异，其中包括患有自身免疫性疾病的个体。

本研究属于回顾性队列研究，使用美国SEER Medicare数据库（2013-2019年）。研究对象为年龄≥66岁、确诊NSCLC且使用至少一次ICI治疗的患者，共17681人。分为单用ICI（单一抗PD-1/PD-L1药物）与ICI联合化疗两组。主要结局指标包括严重irAEs（伤害指标），采用药物治疗的相关诊断代码定义；总生存期（获益指标），通过Medicare数据确定。统计学使用倾向性评分加权方法平衡组间混杂因素，采用Cox回归和竞争风险模型评估危险比（HR），计算额外的严重irAE与每增加1年生存时间之间的权衡比例。

本研究共纳入单用ICI组14249人（80.6%），ICI联合化疗组3432人（19.4%）。在初始治疗（首次全身抗癌治疗，first SACT）阶段，ICI联合化疗相比单用ICI有明显更高的严重irAEs风险（HR=1.18），但死亡风险明显更低（HR=0.66）。在二线或更晚治疗阶段，严重irAEs风险（HR=1.04）和死亡风险（HR=0.94）均无明显差异。

自身免疫疾病患者在接受ICI联合化疗时，虽然严重irAE风险更高，但死亡风险的降低程度更显著（HR=0.51）。男性患者比女性患者的严重irAE风险更高（HR=1.29 vs HR=1.08），死亡风险的降低程度较小（HR男性0.72 vs 女性0.62）。年龄≥76岁的患者严重irAEs风险更高（HR=1.30），但死亡风险降低程度与较年轻患者（66-75岁）相当。

在首次治疗阶段，每延长1年生存期伴随0.31次额外严重irAEs。这表明对于预期从ICI联合化疗中获益1年生存的患者中，有31%可能发生一次额外的严重irAE。在二线及以后治疗阶段，未发现明确的获益-风险权衡差异。

本研究表明，对于初次治疗的NSCLC患者，ICI联合化疗虽然增加了严重irAEs风险，但同时显著延长生存期。这种获益与风险之间的平衡表明，在某些高风险亚组（例如自身免疫病患者）中，即使潜在不良反应风险较高，联合治疗的获益仍可能大于单用ICI。

鉴于患者通常更倾向于延长生存期，而非完全避免不良反应，因此研究建议对于初始治疗患者可以考虑ICI联合化疗，但需对严重不良反应进行密切监测和积极处理。