Lazertinib治疗EGFR非经典突变患者的疗效及安全性

Lazertinib是一款三代EGFR-TKI类药物，近期，JTO杂志公布了该药治疗携带EGFR非经典突变晚期NSCLC患者的疗效及安全性数据。

EGFR 19del或21L858R突变占EGFR突变谱的80%-90%，靶向药物的应用显著改善了这部分患者的生存，非经典突变同样位于18~21号外显子，其组成具有高度异质性，较常见的非经典突变包括18G719X、20S768I和21L861Q称为主要非经典突变，分别占EGFR突变谱的3%、1%和1%。与经典突变不同，非经典突变对于TKI类药物展示了不同的敏感性，通常较经典突变的响应率更低，PFS更短。阿法替尼是一款二代TKI类药物，是目前FDA批准治疗非经典突变的唯一靶向药物。Lazertinib是一款三代TKI类药物，在携带EGFR经典突变的患者中具有良好的疗效，但在非经典突变患者中的疗效目前尚未探索。因此，我们设计了这项II期临床研究，以探索Lazertinib在携带EGFR非经典突变的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。

这是一项前瞻性、单臂、多中心、II期临床研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，患者年龄大于等于20周岁，PS评分0~2分且携带EGFR非经典突变，定义为发生于18~21号外显子的点突变或插入性突变，但除外19del，21L858R突变，T790M突变及20外显子插入突变，复合突变如果包括上述4种突变，同样排除。未控制的脑转移及脑膜转移的患者排除入组。符合入组标准的患者接受240mg，口服，每日一次的Lazertinib治疗，每21天为一个周期。若患者无法耐受，可将剂量进一步降低至160mg。主要研究终点为研究者评估的ORR为，次要研究终点包括PFS、OS、DoR等。

从2022年4月至2023年5月，共计36例患者入组，中位年龄67周岁，58.3%为男性，当前吸烟、既往吸烟和从不吸烟者占比分别为16.7%、38.9%和44.4%，88.9%的患者有至少一个转移病灶，所有患者均为腺癌，41.7%的患者基线有脑转移，最常见的突变类型为18G719X，占比为50%，其次为21L861Q，占比为33.3%。经过中位9.4个月随访，出现24例PFS事件，包括20例进展，14例死亡，33.3%的患者出现颅外病灶进展，仅有1例患者出现颅内病灶进展，颅内和颅外同时进展患者占比19.4%。

34例患者可以进行肿瘤疗效评估，1例患者在首次疗效评估前死亡，1例患者因不良反应而在首次疗效评估前出组，中位PFS为10.8个月，中位OS未达到，中位DoR为15.1个月，ORR为50.0%，均为PR，研究达到主要研究终点。另有14例患者SD，1例患者出现疾病进展，DCR为88.9%。

携带18G719X突变的患者具有最好的疗效，18例患者的ORR为61.0%，中位PFS为20.3个；12例携带21L861Q突变的患者ORR为58.0%，中位PFS为9.5个月；5例携带20S768I突变患者，ORR为65%，中位PFS未达到。如果局限于主要非经典突变，整体ORR为54.8%。15例基线有中枢神经系统转移的患者，ORR为40%，颅内DCR为86.7%，中位颅内无进展生存时间10.9个月。

Lazertinib治疗携带EGFR非经典突变的患者展示了良好的疗效及可管理的安全性，尤其是对于18G719X、20S768I和21L861Q突变。可能可以作为这部分患者的治疗选择。