期刊精要 | 基于GLP-1的糖尿病、肥胖症及其他疾病的疗法

Daniel J Drucker教授是加拿大著名的内分泌学家，因其在胰高血糖素样肽（GLP）-1和GLP-2的生物学作用方面取得突破性发现而闻名。他的科学研究推动了GLP-1从一种新发现的肽序列发展成为全球广泛使用且能改变2型糖尿病和肥胖症患者生活的药物背后的作用机制。此外，他的研究还推动了针对肠衰竭和其他代谢紊乱的创新疗法的问世。他是英国皇家学会院士，2023年沃尔夫医学奖获得者，为多伦多大学医学教授，同时也是多伦多西奈山医院卢嫩菲尔德-塔南鲍姆研究所（Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute）的高级研究员。

• 基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的疗法成功推动了下一代的药物研发，有望实现更显著的减重效果、更高的耐受性，并提供更多样的给药途径和给药频率选择

• 本综述介绍已获批和新兴的基于GLP-1的药物，探讨了其药代动力学和耐受性的优化、新治疗有效通路的激活以及安全性方面

• 目前正在进行的针对外周血管疾病、神经精神疾病和物质使用障碍、代谢性肝病、关节炎、高血压及神经退行性疾病的临床试验，可能会拓宽基于GLP-1的疗法的适应证范围

主要发现

• 已获批的基于GLP-1的疗法

基于GLP-1的药物领域已从最初获批的短效药物，如每日两次的艾塞那肽和利司那肽，发展到长效疗法，如利拉鲁肽每日一次和每周一次的疗法、每周一次的艾塞那肽和度拉糖肽；基于GLP-1的现代药物司美格鲁肽和替尔泊肽等，能更好地控制血糖并实现更显著的减重效果，并且已获批用于治疗2型糖尿病（T2D）和伴一种或多种与体重相关的并发症或超重（或肥胖）

• 新型GLP-1受体激动剂（RAs）

▸ 目前多种小分子GLP-1RAs正在研发中，旨在提供口服药物，这类药物的大规模生产难度更低，有助于大幅扩大GLP-1类药物的应用范围

▸ 现有数据表明，这些试验性口服GLP-1RA中表现出适合每日口服一次的药代动力学和药效学特征，最有希望的分子可能在肥胖人群中实现至少15-20%的体重减轻

• 基于GLP-1的多重激动剂

▸ 部分下一代GLP-1疗法基于与其他肽类受体激动剂的联合配制，例如cagrilintide和司美格鲁肽的联合（Cagri-Sema）；更常见的是，采用单分子GLP-1药物，带有一个或多个额外的代谢活性肽表位，以实现同时激活多个受体，并产生更优异的代谢结果；临床前研究和临床数据表明，通过激活多种机制，能在GLP-1R激动作用的基础上进一步减轻体重

• 基于GLP-1疗法的新适应证

▸ 心血管疾病：在2016年，针对T2D患者的长效GLP-1药物（如利拉鲁肽）的心血管保护作用首次得到证实，其中包括非致命性心肌梗死、非致命性中风和心血管死亡率的降低

▸ 肾脏疾病：基于FLOW试验的结果，司美格鲁肽已获批用于预防T2D患者早期慢性肾脏病和心血管死亡

▸ 骨关节炎：在STEP-9试验中司美格鲁肽改善了患有肥胖症和膝骨关节炎的患者疼痛和身体功能评分

▸ 睡眠呼吸暂停：替尔泊肽已获批用于治疗伴有肥胖症的成人中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停，并需结合锻炼方案和减少热量的饮食

▸ 代谢性肝病：Pemvidutide正在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）患者和肥胖症人群中进行评估；替尔泊肽在受试者未加重纤维化的情况下实现了MASH的显著改善

▸ 神经精神疾病：正在测试GLP-1药物在周围血管疾病、帕金森病和阿尔茨海默病患者中的疗效

▸ 物质使用障碍：鉴于GLP-1药物与奖励系统、享乐行为和依赖障碍的病理生理学之间的联系，GLP-1药物在这些疾病中的潜在疗效相关试验正在进行

▸ 中枢神经系统疾病：在T2D患者的心血管结果试验中，GLP-1药物降低了中风的发生率

临床意义

• 在GLP-1被发现40年后，新型GLP-1药物展现出巨大潜力，其带来的显著益处远超最初T2D和肥胖症的适应证，有望改善人类健康状况

• 需要更多证据来评估GLP-1药物在特殊人群中的安全性，如老年人、幼儿和青少年，以及妊娠期女性；探索GLP-1药物在1型糖尿病（T1D）患者中是否能安全有效地减少心脏和肾脏疾病的发生，也具有重要意义