中国发表 | 中性粒细胞：泛发性脓疱型银屑病发病的关键推手

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泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见且高度异质性的自身炎症性皮肤病，以表皮中性粒细胞浸润为特征。近期，华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科杨井医生团队在 Chinese Medical Journal （中华医学杂志英文版）发表研究（DOI：10.1097/CM9.0000000000003661），系统揭示了中性粒细胞通过多重机制驱动 GPP 进展的核心作用，为疾病治疗提供了全新靶点。

遗传与环境的 “双重打击”：触发中性粒细胞募集

GPP 的发病离不开遗传易感性与环境因素的协同作用：

● 临床研究证实：IL36RN、CARD14、TNIP1 等基因突变是重要遗传基础，这些突变通过失调白介素-36（IL-36）的产生诱发疾病；环境触发因素则包括感染、低钙血症、突然停用糖皮质激素及妊娠等。

● 典型案例显示：携带 IL36RN 复合杂合突变的单卵双胞胎在接触氨苄西林后迅速发病，提示 β- 内酰胺类抗生素可能与细菌感染协同激活皮肤炎症细胞，导致 IL-36 过量产生。在遗传易感个体中，IL-36 信号通路的超敏反应会引发中性粒细胞失控募集，形成全身性脓疱。

● 机制研究发现：遗传与环境因素共同激活角质形成细胞的 NF-κB/MAPK 通路，驱动 IL-36 及中性粒细胞趋化因子（CXCL1/8、CCL20）释放，最终促进表皮中性粒细胞浸润和特征性 “脓湖” 形成。

细胞因子网络：中性粒细胞与免疫通路的交叉对话

中性粒细胞通过复杂的细胞因子网络调控 GPP 炎症进程：

● IL-23/IL-17 轴的核心作用：TLR8 激活的中性粒细胞分泌 IL-23，驱动 Th17 细胞分化，同时通过自分泌 IL-23R 信号放大 IL-17A、IL-22 的产生；表皮中性粒细胞浸润还可激活角质形成细胞的 HSP70/TLR4 信号，进一步促进 IL-23 释放。

● 中性粒细胞——IL-17A 的主要来源：与传统认知不同，研究发现中性粒细胞是 GPP 皮损中 IL-17A 的主要细胞来源，其分泌的 IL-17A 可激活适应性免疫通路，并上调角质形成细胞趋化因子，形成炎症放大环路。

● IL-36 与 IL-23/IL-17 轴的交叉调控：IL-36 可刺激自分泌细胞因子产生，增强 IL-17 介导的抗菌肽作用；反之，IL-17 也能上调角质形成细胞中 IL-36α/β/γ 的表达，形成相互促进的炎症网络。

颗粒酶与 NETs：中性粒细胞的 “双刃剑” 效应

中性粒细胞通过释放颗粒酶和形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）参与 GPP 发病：

● 颗粒酶的促炎作用：弹性蛋白酶、组织蛋白酶 G 等颗粒蛋白酶可通过蛋白水解激活 IL-36（如弹性蛋白酶优先激活 IL-36γ，组织蛋白酶 G 激活 IL-36β），其活性可放大至 500 倍；同时，这些蛋白酶能截断 CXCL5/CXCL8，增强中性粒细胞趋化性。此外，髓过氧化物酶（MPO）缺陷会导致 IL-36 激活蛋白酶代偿性上调，延缓中性粒细胞清除，延长炎症。

● NETs 的双重角色：由 DNA/RNA 支架与颗粒蛋白组成的 NETs 既可以通过激活 IL-36 等细胞因子放大炎症，又能通过降解炎症介质缓解炎症，其功能取决于中性粒细胞亚群动态。例如，GPP 患者外周血中低密度中性粒细胞（LDNs）显著增多，其 NETs 释放能力增强；而高密度中性粒细胞（HDNs）形成的聚集性 NETs（aggNETs）具有抗炎潜力，其形成缺陷可能导致炎症持续。

治疗新方向：靶向中性粒细胞的精准策略

基于中性粒细胞的核心作用，当前 GPP 治疗已取得重要突破：

● IL-36 通路抑制剂：佩索利单抗（Spesolimab） 作为首个获 FDA/EMA 批准的 IL-36R 拮抗剂，在 Ⅱ 期试验中实现 7 天内 50% 病灶清除，Ⅲ 期研究显示优异的防复发效果；新型药物 Recibokibart、Imsidolimab 进一步验证了该通路的治疗价值。

● 中性粒细胞靶向疗法：包括调节 NETs 形成（如 PAD4 抑制剂、DNaseⅠ）、抑制氧化应激（NOX2 抑制剂）、阻断迁移（CXCR2 拮抗剂）及抑制效应功能（中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂）等，但部分疗法存在脱靶效应或递送系统限制，需进一步优化。

● 研究团队指出：病变中中性粒细胞亚群的空间异质性、脱靶毒性风险仍是待解难题，未来需重点开发皮肤选择性递送系统，明确中性粒细胞亚群生物标志物，推动中性粒细胞靶向疗法从基础研究走向临床应用。

中性粒细胞通过调控IL-36通路、IL-23/IL-17轴、释放颗粒蛋白酶及形成具有双重作用的中性粒细胞胞外陷阱（NETs）等多种机制，是泛发性脓疱型银屑病（GPP）发病进展的关键驱动者。