伊匹木单抗联合纳武利尤单抗对比纳武利尤单抗单药治疗黑色素瘤脑转移患者（ABC）研究的7年随访结果分析

2010 年代中期的第三阶段临床试验显著重塑了晚期黑色素瘤的治疗格局。CheckMate 067 试验结果显示，伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合使用的客观缓解率达到了 58%。然而，与大多数注册肿瘤学试验一致，该研究仅纳入无颅内疾病或颅内疾病稳定的患者（即病情受控）。由于缺乏针对颅内疾病活跃患者的疗效数据，以及 BRAF 和 MEK 抑制剂在黑色素瘤脑转移患者中表现出的短期疗效有限，因此设计并开展了随机二期 Anti-PD-1 脑协作（ABC）试验。该试验旨在评估颅内疾病活跃（即未受控）的黑色素瘤脑转移患者是否能够从免疫检查点抑制剂中获益。

2018年，ABC试验报告指出，在患有活动性无症状黑色素瘤脑转移的患者中，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗的颅内缓解率为46%，而纳武利尤单抗单药治疗的缓解率为20%，从而确立了新的治疗标准。CheckMate 204（单臂二期试验）和NIBIT-M2（随机三期试验）的结果进一步验证了伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在脑转移患者中的疗效。其中，CheckMate 204试验评估了伊匹木单抗与纳武利尤单抗的联合应用，而NIBIT-M2试验则对比了福莫司汀单药治疗、福莫司汀联合伊匹木单抗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效。最近于2024年发布的NIBIT-M2试验数据显示，接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗的患者7年总生存率达到43%，而接受包含化疗方案的两组患者的7年总生存率仅为10%。然而，检查点抑制剂在有症状的脑转移患者中表现出较低的抗肿瘤活性，这部分患者病情进展迅速，通常需要皮质类固醇治疗或紧急局部干预。值得注意的是，部分患者在接受较大主要脑转移瘤切除术后可能转变为无症状状态，从而为免疫治疗争取到时间窗口。本研究旨在系统评估ABC试验中伊匹木单抗联合纳武利尤单抗与纳武利尤单抗单药治疗在黑色素瘤脑转移患者中的长期疗效及安全性。

这项开放标签、随机、2 期研究在澳大利亚的四个地点（两个研究机构癌症中心和两个大学教学医院）进行。年龄在 18 岁及以上、患有活动性、未接受过免疫治疗的黑色素瘤脑转移且东部肿瘤协作组体能状态为 0 - 2 的患者可入组。无症状且未接受过脑部定向治疗的患者采用偏币最小化法（在六名患者的安全性导入期后）按 5:4 的比例随机分配至 A 组（每 3 周静脉注射伊匹木单抗 3 毫克/千克加纳武利尤单抗 1 毫克/千克，共 4 次，然后每 2 周静脉注射纳武利尤单抗 3 毫克/千克）或 B 组（每 2 周静脉注射纳武利尤单抗 3 毫克/千克）。接受过脑部定向治疗、有神经症状或柔脑膜转移的患者被分配至 C 组（非随机；每 2 周静脉注射纳武利尤单抗 3 毫克/千克）。主要终点是第 12 周的最佳颅内反应（完全或部分反应）。次要生存终点包括颅内无进展生存期和总生存期。安全性评估从治疗的首次给药开始，直至治疗停止后至少 100 天。分析是在至少接受过一次研究药物给药的患者中进行的。主要分析结果已报告，这是 ABC 试验的长期随访。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT02374242，目前仍在进行中。

2014年11月4日至2017年4月21日期间，对89例患者进行了入组筛查。其中，79例患者符合入组条件，并被随机分配至A组（n=36）、B组（n=27）或C组（n=16）。由于不符合入组标准，有3例患者（A组1例，B组2例）被排除在外。最终纳入分析的76例患者中，女性17例（22%），男性59例（78%）。截至数据截止日期（2024年3月26日），中位随访时间为7.6年。颅内疗效情况如下：A组中有18例（51%）患者出现颅内反应，B组中有5例（20%，7%-41%），C组中有1例（6%，0%-30%）。7年颅内无进展生存率分别为：A组42%，B组15%，C组6%。7年总生存率分别为：A组48%，B组26%，C组13%。安全性结果与主要分析结果一致。共有50例患者死亡，其中A组18例（51%），B组18例（72%），C组14例（88%）。

研究结果显示，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在患有活动性无症状脑转移的患者中能够实现长达 7 年以上的持续疗效。对于黑色素瘤脑转移患者，建议将伊匹木单抗联合纳武利尤单抗作为标准治疗方案。此外，目前正在进行一项关于立体定向手术在此新型治疗模式中具体作用的临床试验。