【会议精要】GRAPPA 2025|探索 GLP-1/GIP 疗法的跨学科抗炎作用

Drucker 教授团队约 40 年前的早期研究显示，GLP-1 可通过激活胰岛 β 细胞促进胰岛素分泌，且这一过程依赖血糖水平；而 1996 年的研究进一步发现，GLP-1 及其类似物能抑制动物摄食，为减重应用奠定基础。目前，司美格鲁肽、替尔泊肽（ GIP/GLP-1 双受体激动剂）、艾塞那肽、利拉鲁肽等已成为临床常用药物，不仅在代谢疾病中表现出色，更在抗炎领域展现出独特优势，对免疫系统有独立于控糖与减重之外的抗炎作用，机制包括远端肠道微生物刺激其分泌后通过肠道T细胞受体，以及在脂多糖或多菌败血症模型中大脑受体介导等途径。

 2 型糖尿病患者接受单次注射艾塞那肽后，几小时内其白细胞中 NF-κB 的结合活性及多种炎症标志物急剧下降，而此时间段内体重无变化；一项对比口服司美格鲁肽与 SGLT-2 抑制剂恩格列净的临床试验显示，26 周时两组体重差异仅几百克，但司美格鲁肽组 C 反应蛋白（CRP）水平显著降低；另有病例报告显示，类风湿关节炎患者使用替尔泊肽后手部情况改善，效果先于体重减轻，诸如此类的多领域研究均体现独立于体重的抗炎效应。

STEP 9 试验中，肥胖合并膝骨关节炎患者使用每周一次的司美格鲁肽后，安慰剂校正后体重减轻约 10%，同时伴随躯体功能评分改善、活动能力增强、疼痛减轻及止痛药使用量减少，体现与炎症缓解相关的临床获益。

已知减重对银屑病（包括皮肤和关节症状）有益，Drucker 教授曾与皮肤科医生 Cheryl Rosen 教授共同提出假设：GLP-1 可能具有独立于减重的银屑病治疗作用。目前，已有团队正在开展相关临床试验，探索 GLP-1 类药物对银屑病的直接影响。

Drucker 教授表示，GLP-1 类药物分子层面创新态势显著，未来将有数十种以 GLP-1 为核心成分、同时激活 GIP 、胰淀素（Amylin）、FGF21、瘦素、降钙素受体等多靶点的新型分子药物问世。其临床研究需聚焦双重维度：

✦ 疗效探索：验证减重效果优化潜力、抗炎作用升级空间，以及在关节炎、肝病、肾病、心脏病、睡眠呼吸暂停等疾病中的治疗效能；

✦ 安全性评估：考察药物耐受性、疗效特异性（是否适配特定疾病）、脱靶效应风险，以及受体依赖性毒性等潜在问题。

此类研究将深度拓展代谢及炎症相关疾病的诊疗范式，为多领域的精准医学实践提供新的分子靶点与治疗策略，推动 GLP-1 类药物从单靶点向多靶点调控的创新跃迁。此外，GLP-1 相关治疗领域呈现多元化研发格局，涵盖多维度技术路径：

✦ 分子形式创新：包括注射及口服多肽类、Ⅲ 期小分子药物及抗体类药物，实现从生物大分子到小分子的分子形式拓展；

✦ 细胞治疗策略：通过调控机体自身 GLP-1 合成机制（如细胞疗法使机体自主产生 GLP-1），探索内源性分子生成的治疗模式；

✦ 基因治疗与编辑技术：多家机构推进基因治疗 IND 申请（如单次给药持续表达 GLP-1 的基因疗法），并尝试通过基因编辑激活 GLP-1 受体信号通路（在特定器官中激活通路，无需外源性给药即可模拟药物效应）。

尽管上述研究多处于早期创新阶段（如临床前或 Ⅰ/Ⅱ 期探索），且需在安全性、有效性及转化医学层面开展深度验证，但目前已形成多学科交叉的研发热潮，体现出学术界与产业界对 GLP-1 相关治疗范式突破的持续探索，为代谢性疾病及炎症相关疾病的治疗提供了从外源性药物干预到内源性分子调控、从传统给药模式到基因层面精准调控的创新方向。