综述 | 聚焦精准，引领创新——HER2在癌症治疗中的生物学基础与临床应用

人表皮生长因子受体2（HER2）是表皮生长因子受体（EGFR）家族的一种可靶向跨膜糖蛋白受体，在细胞增殖、存活和分化中发挥着重要作用。异常的HER2信号传导与多种癌症相关，特别是在乳腺癌和胃癌中，HER2过表达或扩增与肿瘤的侵袭性行为和不良预后相关，而HER2突变加速肿瘤的发生和转移。本文围绕HER2的生物学特性、信号通路、调节机制以及靶向HER2的治疗策略进行综述，了解HER2调控的复杂机制对于开发有效的靶向药物、改善患者预后至关重要。

HER2信号通路是细胞功能的关键调节系统，尤其是在细胞生长、存活和分化过程中。HER2受体没有已知的直接与之结合的配体，HER2是与其他EGFR家族成员形成异源二聚体（配对）的首选伴侣。HER2二聚化是其信号机制的一个重要方面，在多种癌症的生物学中发挥重要作用。二聚体（同源二聚体或异源二聚体）的形成是HER2信号通路激活的关键步骤，而HER2二聚化的性质和结果在不同的癌症类型中存在显著差异：

• 在乳腺癌中，HER2常与HER3形成异源二聚体。HER2/HER3异源二聚体可高效激活下游信号通路（如PI3K/AKT和MAPK），促进细胞增殖和存活。

• 与乳腺癌相比，胃癌中的HER2表达可能更具异质性，在肿瘤内和肿瘤间的表达模式各异。胃癌中的HER2也会与HER3形成二聚体，并可能与其他EGFR家族成员形成二聚体，从而促进肿瘤的侵袭性行为。

• 在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2突变（如外显子20插入）可以促进异源二聚体的形成和无配体结合HER2的活化。

• 在结直肠癌（CRC）中，HER2可与EGFR二聚化，影响对EGFR靶向治疗（如西妥昔单抗）的反应。

• HER2在部分卵巢癌中过表达，常与其他EGFR家族成员形成二聚体。

HER2可与其他EGFR家族成员形成不依赖配体的同源二聚体或异源二聚体，并且HER2同源二聚体在信号传导中的作用通常低于异源二聚体。HER2可以与HER1（EGFR）形成异源二聚体，目前的研究表明，相比HER1或HER2同源二聚体，HER2/HER1异源二聚体能更有效地增强致癌信号通路。尽管HER3缺乏激酶活性，但HER3含有磷酸酪氨酸的多个对接位点，使其成为信号扩增的绝佳伴侣。由于HER2对HER3的强募集和磷酸化，HER2/HER3异源二聚体可强效激活下游信号通路，尤其是在前列腺癌和乳腺癌中。HER2也可以和HER4形成异源二聚体。与HER3类似，HER4也缺乏显著的激酶活性，但具有多个酪氨酸磷酸化位点。HER2/HER4异源二聚体与乳腺发育有关，在泌乳过程中发挥作用。然而，它们在癌症生物学中的意义不如HER2/HER1和HER2/HER3异源二聚体明确。

当HER2和EGFR家族形成异源二聚体结合特定生长因子时，促进细胞增殖、存活和迁移的信号通路被激活。在某些情况下，由于HER2基因拷贝数过多，导致HER2过表达，从而导致癌细胞跨膜上存在过多的HER2蛋白。这种过度表达可导致细胞不受控制的生长，并与更具侵袭性的癌症形式相关。

大约20%-30%的乳腺癌存在HER2过表达。与HER2阴性乳腺癌相比，这类肿瘤具有更强的侵袭性和更高的复发风险。一些HER2异常在HER2 IHC临床类别中呈阴性，但伴有过度激活信号，可导致转移性乳腺癌。HER2异常的发现推动了抑制HER2信号传导靶向治疗的发展，包括奈拉替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1和T-DXd等药物。这些药物可以有效阻断HER2信号传导，减缓或抑制HER2阳性乳腺癌细胞的生长。HER2状态是乳腺癌重要的预后和预测指标，与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌的预后往往较差，而靶向治疗可显著改善HER2阳性乳腺癌患者的预后。适应性和获得性耐药一直是乳腺癌治疗面临的挑战，尤其是在HER2突变的转移性乳腺癌中。除乳腺癌外，HER2阳性（包括过表达和突变）也被发现存在于其他类型的癌症中，如胃癌和胃食管癌、NSCLC、子宫内膜癌和卵巢癌。

HER2的表达主要受基因转录水平的调控。转录因子Sp1、AP-2、Ets-1等可与HER2基因启动子区或增强子区的特定调控元件结合，从而激活或抑制HER2基因转录。影响转录因子活性的因素如生长因子、激素和癌基因等，也可以间接影响HER2的表达水平。表观遗传修饰如DNA甲基化和组蛋白乙酰化，可以通过调节染色质结构和转录机制的可及性来调节HER2基因的表达。

在乳腺癌中，HER2信号通路与雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）等激素受体通路相互交叉。这种相互作用在肿瘤的发生、发展和治疗反应中至关重要。HER2可通过激活下游信号通路，来增强ER、PR等激素受体的转录活性。HER2介导的PI3K/Akt/mTOR通路激活可磷酸化并激活内质网，导致内质网转录活性增加和雌激素依赖性细胞增殖。HER2信号还可以调节与激素受体相互作用的共调节蛋白的表达和功能，进一步增强激素受体活性。激素受体尤其是ER，也可以调节乳腺癌细胞HER2的表达。雌激素刺激ER阳性乳腺癌细胞可诱导HER2表达，导致HER2信号活性增强。相反，通过激素疗法（如他莫昔芬）或雌激素剥夺抑制ER信号可下调HER2表达并减弱HER2信号。同时靶向HER2和激素受体通路的联合治疗，如HER2双重阻断（如曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）和内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂或选择性ER调节剂），已被证实可改善HER2阳性、激素受体阳性乳腺癌患者的预后。

HER2靶向药物的发展显著改变了HER2阳性肿瘤（尤其是乳腺癌）的治疗前景。曲妥珠单抗是一种单克隆抗体，可与HER2蛋白的细胞外结构域结合，抑制其二聚化和信号传导，此外还能诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应。曲妥珠单抗为首个HER2靶向治疗药物，显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。拉帕替尼是一种靶向HER2和EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过抑制细胞内酪氨酸激酶结构域，阻断下游信号通路。拉帕替尼常与其他疗法联合使用，用于曲妥珠单抗治疗后进展的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。帕妥珠单抗为一种单克隆抗体，与曲妥珠单抗在HER2细胞外结构域上的不同表位结合，阻止HER2与其他ErbB受体的二聚化。帕妥珠单抗通常与曲妥珠单抗和化疗联合使用，可显著增强抗肿瘤活性。T-DM1是一种抗体偶联药物（ADC），通过HER2靶向识别，将细胞毒性药物直接递送到HER2阳性细胞。来那替尼是一种不可逆的泛HER TKI，可抑制HER1、HER2和HER4，用于早期HER2阳性乳腺癌的辅助治疗，以降低曲妥珠单抗初始治疗后的复发风险。T-DXd是一种新型的ADC，由人源化HER2单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan组成，在晚期HER2阳性乳腺癌患者中显示出显著疗效。马吉妥昔单抗为一种作用于HER2的Fc优化型单克隆抗体，具有与曲妥珠单抗相似的抗肿瘤活性，与化疗联合用于既往接受过抗HER2治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者。

临床研究表明，HER2的过表达、扩增和突变与乳腺癌、胃癌和卵巢癌的转移潜力增加以及不良预后相关。HER2异常导致下游信号通路的激活，从而促进细胞周期的进程和增殖。ERK被激活、磷酸化，进一步激活促进细胞周期进程的转录因子，如c-Myc和cyclin D1。HER2激活PI3K/Akt/mTOR通路，导致Bad等促凋亡蛋白磷酸化和失活，从而阻止细胞凋亡。HER2信号还可通过AKT激活NF-κB通路，从而调控细胞存活和炎症基因。

HER2过表达与癌细胞的侵袭和转移潜力增加有关。HER2信号传导促进上皮-间充质转化（EMT），这是一个上皮细胞获得间充质特性，使其能够迁移并侵袭周围组织的过程。HER2信号可以上调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，促进癌细胞的侵袭和转移。这些酶降解细胞外基质（ECM），促进肿瘤细胞通过周围组织侵袭，从而促进侵袭和浸润。一旦癌细胞通过ECM侵入，HER2信号也可以促进浸润，即癌细胞进入血液或淋巴管的过程，使它们能够扩散到远处器官。

此外，HER2信号可以通过调控HIF1α促进血管生成，即新血管的形成，这是向转移性肿瘤提供营养和氧气的重要过程。原发肿瘤微环境（TME）中的血管生成为生长中的肿瘤提供了血液供应。原发肿瘤中血管生成的增加为癌细胞浸润和扩散到血液中创造了有利的微环境，进一步促进了转移。一旦癌细胞通过血液或淋巴系统扩散，HER2信号通路可以促进其在远处转移部位的存活和定植。HER2驱动的PI3K/Akt/mTOR通路增强癌细胞在转移性微环境中的存活和迁移，形成继发性肿瘤。

HER2阳性癌症与TME中的免疫反应有关。HER2是一种可被免疫系统识别的肿瘤相关抗原，在癌细胞跨膜上的过表达可导致HER2肽被主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递，引发免疫反应。HER2靶向治疗如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，可通过促进ADCC和免疫介导的肿瘤细胞死亡，来增强对HER2阳性肿瘤细胞的免疫识别。然而，HER2影响ADCC并诱导细胞死亡的具体机制尚不清楚。与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌往往表现出免疫浸润增加。针对PD-1/PD-L1或CTLA-4的免疫检查点抑制剂（ICIs）单药治疗在HER2阳性乳腺癌患者中也显示出疗效。乳腺癌中HER2表达水平可能作为预测ICIs和其他免疫治疗疗效的潜在生物标志物，HER2高表达的肿瘤可能具有更强的免疫原性，对免疫治疗更敏感。

HER2阳性肿瘤可通过多种机制将免疫细胞吸引到TME，包括分泌趋化因子和细胞因子。肿瘤浸润性免疫细胞如T、B、自然杀伤细胞（NK）和树突状细胞，可与HER2阳性肿瘤细胞相互作用，影响肿瘤的生长、侵袭和转移。此外，HER2信号可以直接影响乳腺癌中TME的组成和功能。肿瘤细胞HER2的激活可以产生调节TME的细胞因子、趋化因子和生长因子。由于HER2信号失调，HER2阳性乳腺癌可能表现出血管生成、细胞外基质重塑和免疫细胞募集的改变。