外周血免疫炎症及影像组学特征纵向研究揭示晚期非小细胞肺癌免疫治疗获得性耐药的不同模式

尽管免疫检查点抑制剂（IO）为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗带来了突破性进展，但仍有近半数患者在治疗过程中会发生获得性耐药（acquired resistance, AR）。目前临床根据耐药时疾病进展病灶的数目，将获得性耐药进一步分为两种模式：寡转移性耐药（Oligo-AR）：病灶数目≤3个；全身耐药（Sys-AR）：病灶数目>3个。明确区分两种耐药模式的临床病理学特征及免疫生物学机制，对优化治疗决策至关重要。

本研究旨在探索晚期NSCLC患者发生oligoAR和sysAR的临床病理学特征、CT影像组学特征以及外周血免疫炎症标记物的差异，并探讨这些指标与患者预后的关系。

本研究前瞻性纳入2020年11月至2023年6月期间接受免疫治疗（包括单药免疫治疗或联合含铂化疗方案）的晚期NSCLC患者共105例。收集临床病理资料，包括年龄、性别、ECOG体能评分、吸烟史、病理类型、治疗方案及PD-L1表达情况等。进行外周血指标分析，进行下列检测：免疫细胞表型：通过流式细胞术检测外周血中淋巴细胞亚群（如CD4+、CD8+ T细胞、NK细胞、B细胞）、单核细胞及调节性T细胞（Tregs）比例变化；细胞因子检测：ELISA法测定IL-6、TGF-β1、TNFα、IFN-γ及sPD-L1等；LIPI评分：通过外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）及乳酸脱氢酶（LDH）水平计算。研究进行了CT影像组学分析，包括在治疗前后分别提取肺部原发灶及转移灶的影像组学特征（radiomic features, RFs）；分析RFs随治疗前后的变化（ΔRFs），利用统计学方法（如ROC曲线分析）评估区分不同耐药模式的性能。本研究定义免疫治疗获得性耐药为：治疗初期有效（CR、PR或SD持续≥6个月）后再发生疾病进展。

本研究共105名患者入组，主要为吸烟男性，中位年龄68岁，多数为腺癌（76%）。PD-L1表达≥50%患者占24%。中位无进展生存期（PFS）为7.1个月，总生存期（OS）为16.5个月。44名患者发生免疫治疗获得性耐药（占初始获益患者63%），其中59%（26例）为oligoAR，41%（18例）为sysAR。

研究发现SysAR组患者更易出现肝脏转移，且进展速度较快。治疗前免疫特征无显著差异，但sysAR组基线TGF-β1和IL-6更高（提示更强的促炎倾向）。治疗过程中，oligoAR患者的外周血中NK细胞、CD8+细胞（尤其是表达颗粒酶B、Ki67的活化细胞）显著增加；而sysAR患者这些免疫效应细胞呈下降趋势，免疫抑制性的CD14+单核细胞则显著增加。SysAR患者在治疗中期显示IL-6持续较高，伴随sPD-L1显著升高，TGF-β1显著下降（可能与肿瘤免疫逃逸的机制有关）。

研究发现15个ΔRadiomic特征在oligoAR与sysAR之间有显著差异，这些特征主要反映肿瘤异质性和纹理变化。ROC分析显示，多个关键的ΔRFs的AUC在0.88至0.99之间，提示极强的鉴别能力。

OligoAR患者在耐药后OS显著优于sysAR组（中位20.3个月 vs 5.6个月，HR=0.22，p<0.001）。OligoAR患者多接受局部治疗（尤其是放疗），部分患者在局部治疗后可再次维持疾病稳定。

OligoAR发生在肺和淋巴结的患者，其免疫效应细胞（NK和CD8+GnzB+细胞）显著高于骨和脑部耐药的患者，提示耐药的发生可能与不同器官的免疫微环境差异有关。

本研究首次明确了晚期NSCLC患者发生oligoAR和sysAR的免疫学与影像组学差异，为临床精准识别耐药模式提供了非侵入性工具。临床医生可以通过监测外周血的免疫细胞动态变化及影像学特征，早期预测耐药模式，个性化地调整治疗策略（如局部治疗联合免疫治疗），提高患者的长期获益。