新抗原特异性肿瘤浸润淋巴细胞治疗胃肠道肿瘤的2期临床研究

采用未加选择的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）输注能在转移性黑色素瘤患者中取得显著疗效，但在胃肠道来源的实体癌患者的疗效却大相径庭。本研究旨在评估筛选得到新抗原特异性TIL（SEL-TIL）联合淋巴耗竭化疗及大剂量白细胞介素-2（IL-2），治疗难治性转移性胃肠道癌患者的疗效和安全性。研究分为三个阶段，共入组91例错配修复功能正常、难治性转移性胃肠道癌患者，分为三个不同的治疗队列：首先，在先导阶段，18例患者接受未选择的TIL治疗，未观察到明显的临床疗效。第二阶段，39例患者接受了SEL-TIL治疗，其中3例患者客观缓解（客观缓解率7.7%，95% CI：2.7–20.3%）。基于输注TIL中高表达PD-1的特性，第三阶段治疗方案加入了PD-1抗体（帕博利珠单抗，即SEL-TIL + P），在接受治疗的34例患者中，共观察到8例客观缓解（客观缓解率为23.5%，95% CI：12.4–40.0%）。

临床疗效与输注的TIL识别的新抗原数量以及CD4+新抗原反应性T细胞数量增加相关。治疗期间所有患者均经历了短暂的严重血液学毒性，其中7例（约10%）患者需要重症监护支持治疗，包括机械通气和肾脏替代疗法。此外，接受帕博利珠单抗联合治疗的患者中有8例（24%）发生了3级或以上的不良事件，包括一例治疗相关死亡（腺病毒性肝炎）。

探索性分析表明，临床疗效与患者年龄、转移疾病发生的时间（同步或异时转移）以及既往治疗线数相关；而输注的反应性CD4+ T细胞数量越多、识别的肿瘤新抗原数目越多，临床缓解的可能性也越高。全外显子组测序显示，肿瘤的突变负荷（TMB）较低，中位值为5.29个突变/Mb，远低于其他对免疫治疗敏感的癌症类型，且未发现突变负荷与治疗效果之间的明显相关性。

对肿瘤组织的转录组学分析显示，临床有效患者的肿瘤微环境中富含与炎症反应、趋化作用、共刺激信号、单核细胞和MHC II类抗原呈递相关的基因，而无效患者则富集了与肿瘤细胞代谢、转录和翻译相关的基因。这提示肿瘤免疫微环境的不同特征可能决定了治疗反应的差异。

本研究为难治性胃肠道癌患者的免疫治疗提供了新的细胞治疗策略，证实了经新抗原特异性TIL（SEL-TIL）联合免疫检查点抑制剂能够在这一传统上认为免疫治疗不敏感的患者群体中产生显著临床效果。目前，基于SEL-TIL + P方案的研究已经扩展到更大的临床队列，并为进一步优化细胞治疗策略提供了重要依据。