可切除非小细胞肺癌新辅助免疫治疗联合方案的现状和未来
可切除非小细胞肺癌新辅助免疫治疗联合方案的现状和未来的核心信息是什么？
肺癌是全球癌症死亡的首要原因。尽管大多数患者仍确诊于晚期或转移阶段，但早期筛查项目有望大幅增加可手术或消融治疗的可切除NSCLC比例。例如，针对高危人群的低剂量CT筛查（如NELSON研究）可带来生存获益。 然而，即使可切除的NSCLC也可能存在亚临床播散，导致局部或远处复发风险。除手术外，传统降低风险的措施包括术后（辅助）化疗，其可适度但稳定地改善总生存期...
肺癌是全球癌症死亡的首要原因。尽管大多数患者仍确诊于晚期或转移阶段，但早期筛查项目有望大幅增加可手术或消融治疗的可切除NSCLC比例。例如，针对高危人群的低剂量CT筛查（如NELSON研究）可带来生存获益。 属于「ONCO前沿」分类。 关键词：非小细胞肺癌、新辅助治疗、免疫治疗。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
除手术外，传统降低风险的措施包括术后（辅助）化疗，其可适度但稳定地改善总生存期。PD-1/L1抗体可在部分NSCLC患者中诱导深度持久缓解，这类患者可通过PD-L1高表达（≥50%肿瘤细胞表达）且无EGFR/ALK/ROS1/RET突变的生物标志物筛选，约占NSCLC患者的25%。大多数转移性NSCLC患者需接受ICI联合铂类化疗，多项III期研究显示该方案总生存期显著优于单纯化疗。令人惊讶的是，部分患者实现了完全（无存活肿瘤细胞）或主要病理缓解（≤10%存活肿瘤细胞），且与长期生存改善相关。
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
发布于2025-06-28。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
本文围绕「可切除非小细胞肺癌新辅助免疫治疗联合方案的现状和未来」主题，涉及非小细胞肺癌、新辅助治疗、免疫治疗等核心术语和研究方向。文中涉及的核心术语定义：CT即计算机断层扫描（Computed Tomography）；EGFR即表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor），多种实体瘤驱动基因；ALK即间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase），非小细胞肺癌靶点；ICI即免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor）；PD-1即程序性死亡受体-1（Programmed Cell Death Protein 1），免疫检查点分子；PD-L1即程序性死亡配体-1（Programmed Death-Ligand 1），肿瘤免疫逃逸关键分子；CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，免疫检查点分子；PET即正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography）；FDA即美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）；EMA即欧洲药品管理局（European Medicines Agency）。。研究方法方面，统计分析采用亚组分析等方法。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用临床试验和真实世界研究设计。主要终点指标包括总生存期（OS）、安全性指标。
肺癌是全球癌症死亡的首要原因。尽管大多数患者仍确诊于晚期或转移阶段，但早期筛查项目有望大幅增加可手术或消融治疗的可切除NSCLC比例。例如，针对高危人群的低剂量CT筛查（如NELSON研究）可带来生存获益。
然而，即使可切除的NSCLC也可能存在亚临床播散，导致局部或远处复发风险。除手术外，传统降低风险的措施包括术后（辅助）化疗，其可适度但稳定地改善总生存期。近年来，针对EGFR突变或ALK融合基因的小分子抑制剂在特定生物标志物人群中被证实可降低术后复发风险，但此类疗法仅适用于少数患者。
免疫检查点抑制剂（ICI，主要为靶向PD-1、PD-L1或CTLA-4的抗体）已成为晚期或转移性NSCLC及小细胞肺癌（SCLC）的标准治疗。PD-1/L1抗体可在部分NSCLC患者中诱导深度持久缓解，这类患者可通过PD-L1高表达（≥50%肿瘤细胞表达）且无EGFR/ALK/ROS1/RET突变的生物标志物筛选，约占NSCLC患者的25%。大多数转移性NSCLC患者需接受ICI联合铂类化疗，多项III期研究显示该方案总生存期显著优于单纯化疗。然而，这种优势源于化疗与ICI的真正协同作用还是平行/叠加效应仍不明确。
PD-1/L1抗体联合CTLA-4抗体的双免疫检查点阻断在NSCLC关键研究中被探索。与单药相比，双免疫检查点阻断（联合或不联合化疗）的疗效可能更优，但优势有限。近期以帕博利珠单抗为对照的研究对双靶向策略的优越性提出质疑。此外，靶向TIGIT、TIM-3或LAG-3等新型ICI的初步研究正在开展，但其能否超越PD-1/L1单药疗效仍需III期试验验证。
传统上，肺癌新药研发以转移性患者为先导。鉴于ICI在转移性NSCLC中可诱导长期缓解，其在可切除NSCLC中的应用逻辑上可提高治愈率。尽管首个术后辅助ICI研究仅显示中度生存获益，但ICI的间接作用机制促使研究者探索在肿瘤原发灶及浸润免疫细胞仍存在时进行免疫调节的可能性。
新辅助检查点抑制剂在肺癌中的临床概念验证：
基于转移性NSCLC中ICI的安全性和有效性数据，前期研究探索了在可切除的I-III期NSCLC患者术前短期使用纳武单抗或阿替利珠单抗。术后原发灶和淋巴结的组织病理学缓解被用作疗效早期替代指标。令人惊讶的是，部分患者实现了完全（无存活肿瘤细胞）或主要病理缓解（≤10%存活肿瘤细胞），且与长期生存改善相关。这些研究为早期NSCLC短期ICI治疗的广泛探索提供了依据，并为转化研究搭建了平台，以分析应答与非应答患者的肿瘤免疫微环境、T细胞受体克隆性及动态基因表达变化。
NEOSTAR和NeoCOAST等平台研究系统探索了联合策略，如CTLA-4抗体伊匹木单抗、CD73抑制剂Oleclumab、NKG2A抗体Monalizumab及STAT3抑制剂Danvatirsen。尽管这些研究未正式比较联合治疗与单药的疗效，但支持了该策略的可行性，并提示某些联合方案可提高病理缓解率。
随机研究NEOpredict-Lung证实了术前纳武单抗（PD-1抗体）联合Relatlimab（LAG-3抗体）的安全性。首阶段使用与黑色素瘤治疗等效的Relatlimab剂量，结果显示联合组30%患者达到完全或主要病理缓解，单药组为27%。此外，联合治疗对免疫相关基因表达及纵隔淋巴结转移清除显示出独特作用。
综上，这些信号探索性研究凸显了双免疫检查点阻断在实现更稳定免疫调节中的潜力。
检查点抑制剂联合新辅助化疗：
PD-1/L1阻断联合铂类化疗是NSCLC围手术期治疗的另一重要方向。其临床依据源于转移性NSCLC中ICI-化疗联合的疗效，以及化疗可能通过改变免疫抑制微环境、释放促炎因子和肿瘤抗原来增强ICI活性的假设。前期研究证实了该策略的可行性。例如，NADIM-II研究显示，卡铂/紫杉醇联合纳武单抗显著提高完全病理缓解率。
随后多项III期研究对比了3-4周期术前铂类化疗联合或不联合PD-1/L1抗体在II-III期可切除NSCLC中的疗效。所有研究均显示ICI联合化疗显著提高病理缓解率、无事件生存期，并提示总生存期改善。完全病理缓解率为17%-25%，与化疗周期或方案无关。亚组分析显示，晚期分期或PD-L1高表达患者获益更显著。术后继续ICI能否进一步改善生存尚不明确，但多数近期研究纳入了术后长期ICI治疗。值得注意的是，约20%患者未能接受根治性手术，但缺乏与术后辅助标准治疗的直接对比。
病理缓解患者的生存优势在亚组分析中进一步确立。由于病理缓解需术后评估，寻找替代标志物（如ctDNA清除）是研究重点，而CT或PET解剖/功能成像的预测价值有限。开发靶向T细胞或抗体靶点的分子影像可能优化这一策略。
新辅助检查点抑制剂联合疗法的未来发展：
目前，纳武单抗、度伐利尤单抗和帕博利珠单抗联合新辅助化疗已获FDA和EMA批准。EMA对纳武单抗联合化疗的适应症限制于PD-L1阳性患者，尽管CheckMate 816研究整体阳性，但亚组分析效力不足，且PD-L1阴性患者仍可能获益。
关键问题是：PD-L1高表达患者为何不采用ICI单药（如转移性NSCLC中的常规）？新辅助ICI单药确实可诱导完全病理缓解（尤其在PD-L1高表达患者中），但尚无III期研究专门针对该人群。未来需开展试验解答这一问题。
当前化疗-ICI联合已设定了较高的疗效标准，未来需验证新型ICI组合能否替代化疗或进一步提升疗效。转移性NSCLC中ICI联合的疗效提升有限，但新辅助场景为临床信号探索和转化研究提供了理想平台。例如，CheckMate 816研究的纳武单抗/伊匹木单抗组病理缓解率为28%，但仅74%患者接受手术，早期生存数据提示潜在风险。NEOSTAR研究中纳武单抗/伊匹木单抗联合化疗的病理缓解率达50%（排除EGFR/ALK突变患者后更高），但其毒性需在真实世界中验证。
未来方向包括联合靶向驱动基因（如KRAS突变）的抑制剂或抗体偶联药物，并开发基于组织、血液或影像的预测标志物。人们可以设想创新策略，根据个体生物标志物对新辅助治疗的反应，来个性化术前基于免疫检查点抑制剂（ICI）的联合治疗的强度和组合。预计这种方法在寻求开发“个性化”和“基于生物学分层”的 ICI 联合治疗以造福肺癌患者方面将具有很高的价值。
表1 术前免疫治疗方案
表2 术前和围手术期免疫化疗方案
图 主要和完全缓解率和切除率
责任编辑丨郭筝
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本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：CT即计算机断层扫描（Computed Tomography）；EGFR即表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor），多种实体瘤驱动基因；ALK即间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase），非小细胞肺癌靶点；ICI即免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor）；PD-1即程序性死亡受体-1（Programmed Cell Death Protein 1），免疫检查点分子；PD-L1即程序性死亡配体-1（Programmed Death-Ligand 1），肿瘤免疫逃逸关键分子；CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，免疫检查点分子；PET即正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography）；FDA即美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）；EMA即欧洲药品管理局（European Medicines Agency）。
本文研究方法与设计类型
本研究采用临床试验和真实世界研究设计。统计分析采用亚组分析等方法。
本文临床背景与意义
本文属于非小细胞肺癌、新辅助治疗、免疫治疗等医学领域。该研究评估的终点指标包括总生存期（OS）、安全性指标。
引用格式：可切除非小细胞肺癌新辅助免疫治疗联合方案的现状和未来. 发布日期：2025-06-28. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/2331
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