2025 ASCO｜来曲唑、阿贝西利与二甲双胍联合治疗雌激素受体（ER）阳性复发性子宫内膜癌（EC）的II期研究

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）于当地时间2025年5月30日-6月3日在美国芝加哥正式召开，来自全球的肿瘤学专家和学者在此齐聚，共同探讨最新的研究成果，促进不同学科之间的合作与交流，进一步推动肿瘤治疗领域的创新与进步。

本次大会中，以口头报告（Oral）的形式公布了来曲唑、阿贝西利与二甲双胍联合治疗雌激素受体（ER）阳性复发性子宫内膜癌（EC）的II期研究结果。【ONCO前沿】特此整理，以飨读者！

前期研究显示，同时抑制雌激素受体（ER）、CDK4/6 及 PI3K 通路可产生协同作用。二甲双胍可通过激活 AMP 激活蛋白激酶（AMPK）直接抑制 PI3K 信号通路，也可通过下调胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号通路间接抑制该通路。为此，研究者开展了一项来曲唑、阿贝西利和二甲双胍联合用于 ER 阳性子宫内膜癌的 II 期研究。

入组患者为复发性ER阳性（肿瘤细胞核中免疫反应阳性比例≥1%）的子宫内膜样子宫内膜癌患者，需具备可测量病灶，可接受任意线数的既往治疗和任何激素治疗史，但不得接受过CDK4/6抑制剂治疗。治疗方案为：阿贝西利150mg，口服，每日两次；二甲双胍500mg，口服，每日一次；来曲唑2.5mg，口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。主要终点为客观缓解率（ORR）和6个月的无进展生存率（PFS6）。研究设有安全性导入期，计划入组人数为25例；若客观缓解病例≥6例，或6个月时≥9例患者未出现疾病进展或死亡，则认为该方案值得进一步研究。相关研究包括二甲双胍单药及联合来曲唑/阿贝西利时的药代动力学（PK）分析、基于Oncopanel靶向NGS的分子特征分析，以及免疫组化检测孕激素受体（PrgR）表达。

截至2024年10月4日，所有25例患者均已接受方案治疗。中位随访时间为17个月，患者既往治疗中位线数为2，18例（72%）患者曾接受过激素治疗。

• 达到客观缓解（OR）的患者为8例，其中3例为完全缓解（CR），5例为部分缓解（PR），ORR为32%（95%CI：14.9%–53.5%）。16例（64%）患者的最佳疗效评估为疾病稳定（SD），1例（4%）为疾病进展（PD）。

• Kaplan-Meier估算的6个月PFS率为69.7%，中位无进展生存期超过19.3个月。

• 最常见的≥3级治疗相关不良反应为3级中性粒细胞减少（24%）和3级疲劳（16%）。没有患者因毒性反应中止治疗。

• PK分析显示，与单用二甲双胍相比，联合来曲唑/阿贝西利治疗时二甲双胍的血浆浓度大约升高3倍。

• 分子分析显示，TP53突变型子宫内膜癌患者均未获得客观缓解；在具有RB1或CCNE1异常的NSMP型子宫内膜癌中也未观察到缓解，且这些肿瘤的中位PFS仅为3.8个月。所有客观缓解均发生在NSMP型、无RB1和CCNE1突变的子宫内膜癌患者中，此类患者的ORR为50%，6个月PFS率为87.5%。本研究中无MMRD或POLE突变型肿瘤。不论孕激素受体（PrgR）表达状况如何，均可见疗效反应。

在达到足以抑制PI3K通路的血药浓度下，将二甲双胍加入来曲唑/阿贝西利治疗方案是可行且安全的，并可能诱导更深层次的疗效反应（包括完全缓解）及更持久的PFS，相较于单用来曲唑/阿贝西利更具潜力。在NSMP型且无RB1与CCNE1突变的子宫内膜癌中，该方案的治疗获益最为显著。

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