晚期肺癌的液体活检优先策略：证据与临床意义

过去十年间，肺癌的整体生存期持续改善，这主要得益于靶向治疗的进步。此外，研究表明，对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，及早开始治疗能够改善患者生存期。因此，对于晚期NSCLC患者来说，及时准确地检测可治疗的驱动基因突变至关重要。目前国际肺癌研究协会推荐的指南指出，首选组织样本进行下一代测序（NGS），其次是血浆液体活检（LB）；在无法获取肿瘤组织进行基因分型时，应优先采用血浆检测。

一项早期前瞻性研究对323名晚期NSCLC患者进行血浆基因分型，发现液体活检结合组织NGS后，可治疗的基因突变检测率从20.5%提高到35.8%。随后另一项NILE试验（非侵入性与侵入性肺癌评估试验）纳入了282名晚期非鳞状NSCLC患者，进行了血浆与组织的同步检测。研究表明，循环肿瘤DNA（ctDNA）的基因分型不劣于组织检测，还额外发现29名组织检测漏检的患者。并且，血浆检测的结果返回速度也明显快于组织检测。

此外，也有研究探讨了液体活检优先或同步检测在实际治疗中的意义。Thompson等对55名晚期NSCLC患者进行同步的组织和血浆检测，与仅进行组织检测的历史对照组进行比较，发现联合检测能更早发现可治疗的驱动基因（62% vs. 51%），并显著缩短治疗启动时间（TTI：12天 vs. 20天，p=0.003）。

一项更大规模的前瞻性研究ACCELERATE试验则纳入了150名疑似晚期肺癌患者，这些患者在或诊断活检前进行了血浆NGS。在90名非鳞NSCLC患者中，血浆检测出51%的患者有可治疗的基因改变，其中23%在组织NGS结果尚未返回前便开始了治疗。与历史对照组相比，ACCELERATE组患者从诊断到治疗启动的中位时间明显缩短（39天 vs. 62天，p<0.001）。

在近期发表的随机III期临床研究LIBELULE试验中，研究者招募了319名疑似晚期肺癌的患者，随机分配至两组：一组接受液体活检（InVisionFirst-Lung ctDNA检测，覆盖37个NSCLC相关基因）联合常规组织检测；另一组仅接受常规组织检测。结果显示，总体患者的治疗启动时间未见显著差异（平均29天 vs. 34天，p=0.26）。

然而，尽管总体终点未达到，但当仅考虑接受一线治疗的患者时，液体活检组的治疗启动时间显著缩短（29天 vs. 39天，p=0.011）。特别是在非鳞NSCLC患者中，这种趋势更明显（29.5天 vs. 40.3天，p=0.010）。而对于具有明确靶向突变的患者，一线靶向治疗的启动时间缩短更为显著（21天 vs. 37.6天，p=0.003）。同时，获得基因突变结果的时间也明显缩短（17.9天 vs. 25.6天，p<0.001）。

值得注意的是，联合使用液体和组织检测在非鳞NSCLC中发现可治疗的Ⅰ类突变（EGFR、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600E）的比例也更高（42.7% vs. 36.5%）。而在仅进行组织检测的对照组中，还有2例EGFR阳性患者错误地接受了免疫治疗方案，显示了液体活检在紧急情况中快速获得突变信息的重要性。

尽管如此，该研究并未发现无进展生存期（PFS）的差异，这可能与两组总体治疗启动时间差异不显著有关。但此前研究已经提示，更长的治疗启动时间与患者生存期缩短相关，因此未来研究应进一步评估液体活检在缩短治疗启动时间和改善患者生存结局方面的作用。

此外，目前常用的InVisionFirst-Lung检测平台对于变异等位基因频率≥0.25%的突变检测灵敏度约为90%，但仍有8.4%的患者血浆检测阴性但组织检测阳性。未来具有更高敏感性的ctDNA检测技术可能进一步减少假阴性结果，提高液体活检的临床价值。

已有证据表明，与单基因检测相比，广泛的NGS套餐检测对非鳞状NSCLC患者的生命年成本更低。随着非吸烟相关的NSCLC比例上升以及NGS检测成本的降低，预计广泛开展液体及组织的NGS检测将更加合理。

但液体活检在仅疑似肺癌阶段就进行，可能导致不必要的经济负担和患者焦虑。因此建议在确认NSCLC病理诊断后再进行ctDNA检测，以在临床应用中取得最优效益。

综上所述，尽管LIBELULE随机试验总体未达到治疗启动时间显著缩短的主要研究终点，但在非鳞NSCLC患者及靶向治疗群体中，液体活检表现出明显优势，提示未来需要更具针对性的研究进一步明确液体活检在晚期NSCLC患者治疗中的重要价值。