恩杂鲁胺联合镭-223治疗转移性去势抵抗性前列腺癌：EORTC 1333/PEACE-3试验结果

本研究为EORTC组织的PEACE-3研究，旨在探索镭-223联合恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）伴骨转移患者的临床疗效和安全性。

研究自2015年11月至2023年3月，在全球12个国家共56个中心招募了446名mCRPC伴骨转移患者，其中224名随机进入恩杂鲁胺单药治疗组，222名进入恩杂鲁胺联合镭-223治疗组。所有患者均每日口服恩杂鲁胺160mg，联合组额外接受每月一次的镭-223（Ra223）静脉注射，共计6个周期（剂量55 kBq/kg）。研究起初允许骨保护剂（如唑来膦酸或地诺单抗）由研究者自行决定使用，但自2018年3月起，由于ERA 223研究的安全性警示，研究修订方案强制所有患者同时使用骨保护剂以降低骨折风险。研究的主要终点为放射学进展生存期（rPFS），即患者经影像学确认肿瘤首次进展的时间，由研究者评估确定；次要终点包括总生存期（OS）、下一次全身治疗的时间（TTNT）、疼痛进展的时间（TTPP）和首次症状性骨相关事件发生的时间（TTSSE）。

研究结果显示，在446名患者中，恩杂鲁胺组和联合组的基线特征平衡良好。联合治疗显著延长了放射学进展生存期（rPFS）：恩杂鲁胺单药治疗组的中位rPFS为16.4个月，而恩杂鲁胺联合镭-223治疗组则达到19.4个月，两组之间风险比（HR）为0.69（95%置信区间：0.54-0.87，P=0.0009），差异具有统计学显著性。这是镭-223首次在临床研究中被证实能有效延缓mCRPC患者的影像学进展。

在总生存期（OS）方面，中期分析发生在达到预定死亡事件数的80%（共239例）时，联合组中位OS为42.3个月，显著长于恩杂鲁胺单药组的35.0个月（HR=0.69，95% CI：0.52-0.90，P=0.0031）。但由于OS曲线显示早期联合治疗组略有更高死亡率（尤其在治疗开始后12个月内），随后联合组优势逐渐显现，风险比存在非比例性风险趋势，需进一步最终分析以确认OS获益的程度。

在下一次全身治疗的时间（TTNT）这一指标上，联合组亦表现出明显优势，风险比为0.57（95% CI：0.44-0.75，P<0.0001），意味着联合治疗组患者的病情进展速度明显减慢，推迟了后续治疗的需求。然而，联合治疗在疼痛进展时间（TTPP）和首次症状性骨相关事件（TTSSE）上未显示统计学优势。

安全性方面，联合治疗组的不良事件发生率较单药组更高：联合组出现≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）的患者占65.6%，而恩杂鲁胺单药组则为55.8%。最常见的≥3级不良事件包括高血压（联合组33.5%，单药组34.4%）、疲劳（联合组5.5%）、骨折（联合组5.0%）、贫血（联合组4.6%）及中性粒细胞减少（联合组4.6%）。值得注意的是，骨折发生率在联合组显著增加（24.3%），而恩杂鲁胺单药组为13.4%。然而，在强制要求使用骨保护剂之后，两组的骨折发生率均显著降低，联合治疗组从53.6%降至14.2%，单药组则从20.3%降至10.9%，显示骨保护剂有效地降低了联合治疗的骨折风险。总体而言，尽管联合治疗组骨折风险更高，但其毒副作用整体可控，且未观察到其他严重的未知不良反应。此外，本研究中高血压的发生率明显高于以往研究（超过50%的患者出现高血压），提示未来治疗中需密切监测患者的心血管状况。

研究结论指出，EORTC 1333（PEACE-3）首次在mCRPC一线治疗中证实，镭-223与恩杂鲁胺联用不仅显著改善了患者的放射学进展生存期（rPFS），还可能带来明显的总生存获益（OS）。鉴于中期分析存在非比例风险，最终的总生存期分析仍在进行中，以进一步明确联合治疗的长期生存获益。研究也强调了骨保护剂在治疗中的重要性，以降低镭-223联合恩杂鲁胺治疗过程中骨折的风险。本研究结果提供了一种治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的新策略，可能会影响未来该疾病的一线治疗标准。