TAP Voice | 转移性去势抵抗性前列腺癌 | 2025年6月

关键信息

■ 在Ⅲ期TALAPRO-2研究中，对于携带同源重组修复（HRR）相关基因改变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，相较于安慰剂+恩扎卢胺，他拉唑帕利+恩扎卢胺显著改善了影像学无进展生存期（PFS）。本次研究旨在评估TALAPRO-2研究中HRR缺陷型mCRPC的患者报告结局（PRO）。

■ TALAPRO-2 研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，纳入正在接受雄激素剥夺治疗、无症状或轻度症状的mCRPC患者，按1:1随机分配至他拉唑帕利组：他拉唑帕利（0.5 mg，qd）+恩扎卢胺（160 mg，qd）；或安慰剂组：安慰剂+恩扎卢胺接受治疗。主要终点为BICR评估的影像学PFS，此前已报道。PRO包括根据欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）生活质量核心问卷量表（QLQ-C30）评估的总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）确定性恶化时间；根据EORTC前列腺癌生活质量特异性问卷（QLQ-PR25）评估的前列腺癌特异性泌尿症状确定性恶化时间；以及根据简明疼痛量表简表（BPI-SF）评估的疼痛症状恶化时间。患者报告的次要结果还包括HS/QoL、总体癌症及前列腺癌特异性功能与症状（根据EORTC QLQ-C30和QLQ-PR25）、疼痛症状（根据BPI-SF）以及总体健康状况（根据EQ-5D-5L）自基线的平均变化。

■ 399例HRR缺陷型mCRPC患者接受随机治疗，其中197例他拉唑帕利组患者与197例安慰剂组患者纳入PRO分析人群。他拉唑帕利组的GHS/QoL中位确定性恶化时间（27.1个月）显著长于安慰剂组（19.3个月；HR=0.69；双侧p=0.032）。他拉唑帕利组的泌尿症状中位确定性恶化时间（不可估计 [95% CI 32.2-不可估计]）也长于安慰剂组（30.2个月 [24.6-不可估计]；HR=0.56 [0.34-0.93]；双侧p=0.022）。两个治疗组的中位疼痛症状恶化时间均不可估计（HR=0.58 [0.33-1.01]；双侧p=0.051）。过去24小时内最严重疼痛（BPI-SF问题三）和总体健康状况（EQ-5D-5L）自基线的变化也显示他拉唑帕利组优于安慰剂组，尽管差异无临床意义。根据EORTC QLQ-C30评估的GHS/QoL、功能和症状自基线的平均变化的组间差异未达到10分或以上的临床意义阈值，尽管在身体功能、情绪功能、认知功能和疼痛方面他拉唑帕利组表现更优。根据EORTC QLQ-PR25评估的泌尿和肠道症状自基线的平均变化差异也显示他拉唑帕利组更优，但无临床意义。

■ 在HRR缺陷型mCRPC患者中，对比安慰剂联合恩扎卢胺，他拉唑帕利联合恩扎卢胺显著延迟了GHS/QoL、泌尿症状以及其他功能和症状量表的确定性恶化。这些结果为临床医生针对此类患者的治疗决策提供了重要的见解。

关键信息

■ FOR46是一种与单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联的全人源抗体，靶向CD46的肿瘤选择性表位。CD46在mCRPC中过表达。FOR46在恩扎卢胺耐药的CRPC模型中表现出强大的临床前活性。

■ 该研究这是一项Ⅰ期临床试验，首次在接受过≥1种雄激素信号通路抑制剂治疗后进展的mCRPC患者中进行剂量递增/扩展研究（NCT03575819）。FOR46的起始剂量为0.1 mg/kg，每3周静脉注射一次。主要目标是确定最大耐受剂量（MTD）。

■ 共例患者入组。剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少（4例）、发热性中性粒细胞减少（1例）和疲劳（1例）。根据调整后的体重计算得出MTD为2.7mg/kg。在所有剂量水平中，最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞减少（59%）、白细胞减少（27%）、淋巴细胞减少（7%）、贫血（7%）和疲劳（5%）。观察到1例3级发热性中性粒细胞减少。无治疗相关死亡病例。在疗效可评估亚组中（接受起始剂量≥1.2 mg/kg治疗的腺癌患者，n = 40），中位影像学PFS为8.7个月（0.1-33.9个月）。39例可评估患者中，14例（36%）达到PSA50缓解。确认的客观缓解率（ORR）为20%。中位缓解持续时间（DoR）为 7.5 个月。获得缓解的患者治疗期间循环效应CD8+T细胞的频率显著升高。

■ FOR46在mCRPC中展现出良好的初步临床活性和可控的安全性。靶向CD46引发了与临床结局相关的免疫启动效应。

关键信息

■ 多西他赛仍是第二代雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗后mCRPC的标准治疗策略。随机、双盲、Ⅲ期KEYNOTE-921试验（NCT03834506）评估了帕博利珠单抗/安慰剂联合多西他赛治疗mCRPC经治患者的疗效和安全性。

■ 研究纳入雄激素剥夺治疗和一种ARPI治疗后进展的mCRPC成年患者，按1:1随机分配接受帕博利珠单抗或安慰剂联合多西他赛治疗，同时接受泼尼松治疗。双重主要终点为BICR评估的影像学PFS和OS。次要终点为安全性。

■ 1030例患者接受随机治疗（帕博利珠单抗组：n=515；安慰剂组：n=515）。从随机分配到最终分析（FA）的中位时间为22.7个月。在首次中期分析中，帕博利珠单抗组与安慰剂组的中位影像学PFS分别为8.6个月与8.3个月（HR=0.85，95% CI，0.71-1.01；P=0.03）。在FA时，两组中位OS分别为19.6个月和19.0个月（HR=0.92，95% CI，0.78-1.09；P=0.17）。43.2% 帕博利珠单抗组患者和36.6% 安慰剂组患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）。2例帕博利珠单抗组患者和7例安慰剂组患者因TRAEs死亡。肺炎是最常见的免疫介导不良事件（7.0% vs 3.1%）。

■ 在多西他赛基础上加用帕博利珠单抗未能显著改善mCRPC经治患者的疗效。当前的标准治疗维持不变。