期刊精要 | 妊娠期糖尿病的遗传学和表观遗传学对2型糖尿病的影响

Adrian Teo Kee Keong，英国剑桥大学博士，新加坡国立大学杨潞龄医学院（Yong Loo Lin School of Medicine）生物化学系副教授，同时担任新加坡科技研究局(A*STAR)分子与细胞生物学研究所高级首席研究员。Teo教授致力于利用人类细胞模型来研究糖尿病发病机制、开发糖尿病治疗方法并将其用作糖尿病细胞疗法的细胞来源。Teo教授已发表多篇重要学术论文，涉及糖尿病风险、胰岛β细胞功能、糖尿病相关基因研究等。

• 妊娠期糖尿病（GDM）是一种常见的妊娠并发症，也是母亲日后罹患2型糖尿病（T2D）以及后代患多种代谢性疾病的风险因素，但其风险的分子基础尚不明确

• 全基因组关联研究（GWAS）和表观遗传学研究或许能为GDM暴露与母亲/后代代谢结局间的因果关系提供补充性见解

• 本综述讨论特定基因变异和常见差异甲基化位点在GDM发展中的潜在病理生理作用，以及其与母亲和后代日后罹患T2D的相关性，指出基于上述遗传和表观遗传机制制定个性化干预策略的可能性

主要发现

• GDM的代际影响

▸ 在GDM妊娠中，母体β细胞功能障碍导致血糖升高，形成短期高血糖环境；胎儿的表观遗传和代谢改变会增加其未来患代谢性疾病的风险，包括GDM和T2D，从而形成糖尿病的代际循环

▸ 对于母亲，TCF7L2、MTNR1B和KCNQ1等关键基因内/附近的单核苷酸多态性（SNPs）与GDM和T2D相关，而KCNQ1等关键基因的DNA甲基化差异可能与GDM和/或T2D相关

▸ 对于后代，从母亲遗传的SNPs与T2D相关，而TXNIP和PTPRN2等关键基因的差异DNA甲基化与母体GDM相关，也可能与未来的T2D风险相关

• 用于精准医学的GDM亚型分类

▸ 基于胰岛素分泌和/或胰岛素敏感性缺陷，通过精细定位（使用贝叶斯或概率模型）或孟德尔随机化（MR）方法，GDM分为四种不同亚型，结合GWAS和表观基因组关联研究（EWAS）数据，可获得因果SNPs或差异DNA甲基化标记

▸ 多基因风险评分（PRS）、甲基化风险评分（MRS）或PRS+MRS等计算机模拟方法可用于疾病风险预测，尤其是在GDM亚型层面，从而推动更精准的临床应用

临床意义

• GWAS和EWAS数据的整合，可能与多组学数据集一起，有助于研究者更好地理解和预测GDM向T2D的进展以及T2D的代际循环，最终提供可用于打破这一循环的见解

• 作为一个相对较新的领域，具有保护作用的SNPs未来也可能成为研究对象