期刊精要 | 2型糖尿病的胰岛素抵抗

• 胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭是2型糖尿病（T2DM）的典型特征

• 治疗胰岛素抵抗可以预防、治疗和逆转T2DM，但除了改变生活方式外，胰岛素增敏剂的临床应用几乎已经停止

• 胰岛素增敏的根本难题在于其不能与体重增加以及脂质和脂蛋白生成增加分开

• 通过选择性抑制叉头状转录因子O1(FOXO1)或激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPAR-γ)实现选择性胰岛素增敏是未来前景

主要发现

• 胰岛素抵抗及其标志物

▸ 胰岛素抵抗先于T2DM的临床表现而出现，并且在疾病发作后，由于胰腺β细胞功能下降和高血糖的不良影响，其严重程度会进一步增加

▸ 胰岛素抵抗的一个先兆是高胰岛素血症，这是β细胞胰岛素分泌增加以及靶细胞表面胰岛素受体下调导致胰岛素清除受损的结果

▸ 空腹高胰岛素血症几乎是胰岛素抵抗的通用标志物，也是目前所知的T2DM的预测指标

• 胰岛素抵抗的进展

▸ 在易患T2DM的个体中，胰岛素抵抗相当稳定，而β细胞功能衰竭会随着血糖升高而迅速恶化；胰岛素抵抗随年龄增长而进展，主要是由于脂肪组织增加，与体重变化无关

▸ 与胰岛素抵抗不同，β细胞功能在血糖适度升高时会迅速恶化，但如果血糖降低，又能迅速恢复；因此，随着高血糖的出现，β细胞反应会急剧恶化；高血糖也会导致胰岛素敏感性降低，这种效应被称为 “葡萄糖毒性”，且独立于高血糖对β细胞功能的有害影响；这些影响似乎主要归因于对胰岛素信号传导很重要的效应分子的糖基化，并且在血糖控制改善后是可逆的

• 胰岛素增敏剂用于胰岛素抵抗

▸ 当使用噻唑烷二酮类等胰岛素增敏剂治疗胰岛素抵抗时，胰岛素水平会下降，这证明了高胰岛素血症的代偿性；然而，在糖尿病进展过程中，由于β细胞功能障碍，胰岛素水平也会下降

▸ 像PPARγ激动剂这样的胰岛素增敏剂是有效的，其对β细胞有直接的有益作用，以及对大血管疾病有预防作用

▸ 然而，由于担心会引发心力衰竭、骨质流失、体重增加和癌症，其临床应用大幅减少

• 高胰岛素血症新兴机制前因

▸ β细胞高反应性：针对具有T2DM遗传易感性个体的研究表明，对营养物质过度的胰岛素反应是疾病进展的早期特征

▸ 细胞内脂质：胰岛素促进脂质合成和细胞内储存；因此，理论上胰岛素抵抗会降低细胞内脂质水平；但在T2DM中，通常与细胞内脂质水平升高相关；根据实验模型，可以收集证据以支持脂质积累是胰岛素抵抗的原因或结果的观点

▸ 炎症和内质网应激：低度炎症可导致与肥胖和T2DM相关的胰岛素抵抗，多项观察结果已将不同的细胞因子与胰岛素信号传导受损联系起来，主要通过激活拮抗性丝氨酸-苏氨酸激酶实现；内质网应激可导致胰岛素作用缺陷和影响胰岛素分泌，因此它为解释从正常血糖胰岛素抵抗向明显高血糖的进展提供了一个统一的机制

▸ 外泌体：在已知参与胰岛素抵抗发病机制的细胞类型中，脂肪细胞会释放含有微小糖核酸（miRNA）或脂质的外泌体，作用于靶细胞以调节代谢反应；这类外泌体占循环miRNA的很大一部分，对其基因敲除与胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损相关，而通过脂肪组织移植可使其恢复

▸ 线粒体功能：胰岛素抵抗和T2DM患者的组织中常见线粒体数量和质量的异常；线粒体损伤的多个方面与胰岛素抵抗相关，包括通过线粒体融合蛋白导致的裂变和融合受损

▸ 衰老过程中脂肪组织中IgG积累：在人类和实验动物模型中，衰老过程中随着肥胖程度增加而出现胰岛素作用逐渐减弱，这与组织中IgG抗体的积累有关，这种积累通过一种涉及胰岛素受体信号传导的机制实现

临床意义

• 目前，对选择性胰岛素增敏剂，如选择性PPARγ激动剂 、FOXO1抑制剂 、成纤维细胞生长因子（FGF）19/FGF21及相关机制的研发投入有限；针对β细胞功能障碍的治疗方法，如去分化、衰老和僵化代谢的疗法，在学术研究之外很少受到关注

• 上述均为有前景的治疗领域，可以改变或逆转疾病，应该获得比目前更加积极地研究；此外，需要同时针对胰岛素抵抗和β细胞功能障碍这两个过程进行干预，否则无法打破这两者之间的恶性循环