Pluvicto与Lutathera——放射性配体疗法在癌症精准治疗中的璀璨光芒

近年来，肿瘤治疗方式随着科学技术的进步而快速发展，其中，放射性配体疗法（ RLT）是目前快速发展的治疗方法之一。中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）2024年9月24日公示，镥[177Lu]特昔维匹肽注射液（Pluvicto，177Lu-PSMA-617）拟纳入优先审评，适用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）、已接受雄激素受体通路抑制和紫杉类化疗的成年患者^[1]；2025年4月29日，该药新适应症再次被拟纳入优先审评，用于治疗既往接受过雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗的前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者^[2]。随着该药物适应症进入获批流程，将开启我国放射性配体疗法（RLT）全新发展阶段，这一突破性进展将为肿瘤精准治疗领域注入革新动能。

放射性配体疗法是使用放射性靶向药物（称为放射性配体）治疗癌症的一种新方法。放射性配体由靶向结合细胞表面抗体的放射性原子（放射性核素）和与肿瘤细胞表面特定分子结合的小分子（配体）组成，例如，靶向PSMA的放射性配体疗法和PSMA受体结合。放射性配体疗法通过静脉注射特异性放射性配体药物，药物通过血液循环到达肿瘤处，与肿瘤靶细胞膜上的受体结合，在靶肿瘤部位聚集放射性配体药物分子，并释放细胞毒性辐射诱导DNA链断裂，从而导致肿瘤细胞凋亡或死亡^[1]。放射性配体疗法在实体瘤治疗领域取得了显著的进展，已经改写了多种肿瘤目前治疗现状，特别是在前列腺癌和神经内分泌肿瘤中的应用。

Pluvicto（177Lu-PSMA-617）是一款将靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的小分子化合物与放射性同位素连接在一起的放射性配体疗法。它可与表达PSMA的前列腺癌细胞结合，放射性同位素释放的辐射能量会损害肿瘤细胞，引发细胞死亡。由于Pluvicto释放的辐射只能在很短距离里起作用，因此限制了药物对周围健康细胞的损害。VISION研究结果显示，与标准治疗组相比，177Lu-PSMA-617 联合治疗组用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的中位总生存期（OS）延长4个月（15.3 个月 vs 11.3个月），中位影像学无进展生存期（rPFS）延长5.3个月（8.7个月 vs 3.4个月），死亡和进展风险分别降低38% 和60%，前列腺特异性抗原（PSA）降低超过50%的患者占46%（vs 7.1%）。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中已推荐177Lu-PSMA-617 作为mCRPC的标准治疗方式^[3]。

2025 ASCO“Clinical Science Symposium”环节，一项国际多中心、开放标签、随机 II 期试验（BULLSEYE试验）报告了Pluvicto用于PSMA表达、复发性寡转移激素敏感前列腺癌（oHSPC）患者的最新数据。58例oHSPC患者机分配至Pluvicto组或延迟雄激素剥夺疗法（ADT）的标准治疗组（SoC），结果显示，Pluvicto作为寡转移激素敏感前列腺癌患者的单一疗法，在推迟雄激素剥夺疗法方面显示出良好的疗效，且副作用最小且大多为暂时性。在手术和外部放疗后，Pluvicto可能成为寡转移前列腺癌患者的第三种转移导向治疗选择，以延长无ADT间隔^[4]。

此外，本次会议中，血浆表观基因组分析揭示了mCRPC对Pluvicto治疗反应和耐药性的分子相关性，支持采用精准医学方法优化PSMA靶向治疗的结局；先前对Pluvicto有良好反应但后来复发的mCRPC患者，再次使用Pluvicto似乎是一个有前景的选择；而RE-LuPSMA试验方案是一项旨在评估再挑战使用Pluvicto疗效的II期临床试验（进行中）。

早前，Lutathera（177Lu-DOTATATE，镥[177Lu]氧奥曲肽）于2017年10月在欧洲药品管理局（EMA）获批上市，这一里程碑事件为神经内分泌肿瘤患者群体带来了全新的治疗希望。2018年1月，该药获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗患有胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的成人癌症（包括前肠、中肠、和后肠，激素受体生长抑素呈阳性的肿瘤），正式登陆美国市场，进一步扩大了其在国际上的影响力，Lutathera是首款FDA批准的放射性配体疗法。2021年，该药在日本获批上市。2024年4月23日，FDA批准Lutathera用于治疗生长抑素受体（SSTR）阳性的12岁及以上GEP-NETs儿童患者（包括前肠、中肠和后肠神经内分泌肿瘤）。这是FDA首次批准一种放射性药物用于治疗12岁及以上的SSTR阳性GEP-NETs儿童患者。

在Lutathera用于嗅神经母细胞瘤（ONB）疗效的回顾性研究中^[5]，结果显示，Lutathera在 R/M ONB 中显示出治疗活性，与既往接受的系统性治疗方案相比，表现出良好的 PFS。这是迄今为止报道的最大病例系列，为在该罕见病中使用 177Lu-dotatate提供了越来越多的证据支持。

一项基于TriNetX数据库的多中心真实世界回顾性研究^[6]，调查了使用Lutathera和Pluvicto治疗神经内分泌肿瘤和转移性去势抵抗性前列腺癌患者后，发生治疗相关髓系肿瘤（t-MNs）的风险。结果显示，即使在未接受额外放化疗的患者中，放射性免疫治疗后也存在显著的治疗相关t-MNs风险。这是报告放射性免疫治疗相关t-MNs发病率的最大规模研究。

Lutathera（177Lu-DOTATATE）与Pluvicto（177Lu-PSMA-617）均是靶向放射性配体疗法的代表，分别通过靶向生长抑素受体和前列腺特异性膜抗原，在胃肠胰神经内分泌肿瘤及转移性去势抵抗性前列腺癌治疗中展现出显著疗效。Pluvicto已成为核药领域首个“重磅炸弹”并扩展适应症至早期前列腺癌阶段；两者均依托镥-177核素实现诊疗一体化，并持续探索α核素技术迭代与联合疗法，在癌症精准治疗需求增长、政策支持及资本投入下，其应用前景广阔，有望重塑肿瘤治疗格局并推动核药产业高速发展。

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