ROR1特异性CAR-T细胞治疗晚期血液和上皮恶性肿瘤的 I 期研究
ROR1特异性CAR-T细胞治疗晚期血液和上皮恶性肿瘤的 I 期研究的核心信息是什么？
受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）在多种上皮癌（包括三阴性乳腺癌（TNBC）和非小细胞肺癌）以及某些B细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病）中高度表达。正常成年人组织中ROR1的表达主要局限于甲状旁腺、一部分B细胞前体和肺泡I型细胞。过继表达了ROR1的 CAR-T细胞在移植了ROR1阳性人类肿瘤的免疫缺陷小鼠...
受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）在多种上皮癌（包括三阴性乳腺癌（TNBC）和非小细胞肺癌）以及某些B细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病）中高度表达。正常成年人组织中ROR1的表达主要局限于甲状旁腺、一部分B细胞前体和肺泡I型细胞。过继表达了ROR1的 CAR-T细胞在移植了ROR1阳性人类肿瘤的免疫缺陷小鼠中介导抗肿瘤活性，且在非人灵长类动物中未引起毒性，其中ROR1在正常组织上的表达与人类相似。 属于「ONCO前沿」分类。 关键词：CAR-T、血液恶性肿瘤、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌。
本文核心问答
Q1: 这篇资讯的核心内容是什么？
受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）在多种上皮癌（包括三阴性乳腺癌（TNBC）和非小细胞肺癌）以及某些B细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病）中高度表达。正常成年人组织中ROR1的表达主要局限于甲状旁腺、一部分B细胞前体和肺泡I型细胞。过继表达了ROR1的 CAR-T细胞在移植了ROR1阳性人类肿瘤的免疫缺陷小鼠中介导抗肿瘤活性，且在非人灵长类动物中未引起毒性，其中ROR1在正常组织上的表达与人类相似。
Q2: 本文属于哪个学科分类，涉及哪些关键词？
本文属于「ONCO前沿」分类，涉及关键词：CAR-T、血液恶性肿瘤、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌。
Q3: 这篇资讯的发布时间是什么？
本文发布于1750152662，来源为TalkMED拓麦医学资讯平台。
受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）在多种上皮癌（包括三阴性乳腺癌（TNBC）和非小细胞肺癌）以及某些B细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病）中高度表达。正常成年人组织中ROR1的表达主要局限于甲状旁腺、一部分B细胞前体和肺泡I型细胞。过继表达了ROR1的 CAR-T细胞在移植了ROR1阳性人类肿瘤的免疫缺陷小鼠中介导抗肿瘤活性，且在非人灵长类动物中未引起毒性，其中ROR1在正常组织上的表达与人类相似。基于这些临床前数据，研究者开展了一项I期研究，旨在评估ROR1 CAR-T细胞在CLL、TNBC和NSCLC患者中的安全性。
21例ROR1阳性肿瘤患者接受了四个剂量水平的CAR-T细胞治疗：3.3×10⁵、1×10⁶、3.3×10⁶和1×10⁷细胞/公斤体重。治疗前采用环磷酰胺/氟达拉滨或奥沙利铂/环磷酰胺进行淋巴耗竭。队列A纳入3例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者；队列B纳入10例三阴性乳腺癌（TNBC）患者或8例非小细胞肺癌（NSCLC）患者。队列A中1例骨髓中残留CLL的患者以及队列B中3例首次输注后病情稳定的接受了患者第二次输注。
治疗总体耐受性良好，仅在剂量水平4的一位晚期NSCLC患者中观察到一次剂量限制性毒性。3例CLL患者中有2例（67%）表现出显著的CAR-T细胞扩增和快速的抗肿瘤反应。对于NSCLC和TNBC患者，CAR-T细胞扩增程度不一，肿瘤浸润效果较差，18例患者中仅有1例（5.5%）达到部分缓解（基于RECIST 1.1标准）。”
ROR1 CAR-T细胞在大多数患者中耐受性良好。抗肿瘤活性在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中被观察到，但在三阴性乳腺癌（TNBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中有限。CAR的免疫原性和缺乏持续的肿瘤浸润被认为是限制因素。
图1 ROR1阳性肿瘤患者被纳入两个治疗组[CLL（队列A）；TNBC/NSCLC（队列B）]。治疗方案：从患者外周血单采产品中分离出的CD4+和CD8+ T细胞被转导为表达R12(ROR1)/4-1BB/CD3ζ/EGFRt嵌合抗原受体（CAR）的载体。CAR-T细胞以CD4+ EGFRt+和CD8+ EGFRt+ T细胞1:1的比例制备，并在淋巴耗竭（使用Cy/Flu或Ox/Cy）后按指定剂量水平给药。患者在接受CAR-T细胞输注后接受监测，评估治疗反应。（图C由BioRender.com 制作。）
表1 治疗方案
表2 不良反应
图2 抗肿瘤反应和 CAR-T 细胞浸润——队列 A。
A. 队列 A 中 CLL 患者（n = 3）的泳道图
B. CLL 患者 X645 输注 CAR-T 细胞前后外周血淋巴细胞计数变化
C. CLL 患者 X645 输注 CAR-T 细胞前后血清乳酸脱氢酶（LDH）和尿素氮（BUN）水平变化
D. CLL 患者 X645 输注 CAR-T 细胞前后外周血中血清铁蛋白、C 反应蛋白（CRP）和 IL-6 的水平变化（输注前和输注后指定时间点）
E. CLL 患者 X714 输注第一次 CAR-T 细胞后指定时间点外周血和骨髓（BM）中 CD4+ 和 CD8+ T 细胞亚群内 EGFRt+ 细胞比例
F. CLL 患者 X714 输注第一次 CAR-T 细胞后 28 天骨髓穿刺样本中恶性 B 细胞频率的临床流式细胞术分析。CLL 细胞（粗体点）被鉴定为 CD5+ CD19+ 细胞，低表达 CD20、CD10、CD38 和 IgG 轻链（κ 和 λ）
G. CLL 患者 X714 输注第二次 CAR-T 细胞后指定时间点外周血和骨髓中 CD4+ 和 CD8+ T 细胞亚群内 EGFRt+ 细胞比例
H. CLL 患者 X714 输注第二次 CAR-T 细胞后 28 天骨髓穿刺样本中恶性 B 细胞频率的临床流式细胞术分析。CLL 细胞（粗体点）被鉴定为 CD5+ CD19+ 细胞，低表达 CD20、CD10、CD38 和 IgG 轻链（κ 和 λ）
I. 点图显示 CLL 患者 X714 输注第二次 CAR-T 细胞后 226 或 393 天外周血和骨髓中 CD45+ CD8+ T 细胞内 EGFRt+ CAR-T 细胞的比例
J. 流式细胞术直方图显示 CLL 患者 X714 输注第二次 CAR-T 细胞后 226 天骨髓中预门控 CD8+ EGFRt+ CAR-T 细胞和未转导（nTd）CD8+ EGFRt- 旁观者 T 细胞中 LAG3、PD1、TIM3、TIGIT、CD39、CD27、CD45RA 和 CD45RO 的表达情况
K. 队列 A 中 CLL 患者 X870 的存档肺肿瘤活检切片，通过免疫组化（IHC）染色检测 ROR1 并用苏木精复染
L. CLL 患者 X870 外周血中 CD4+ 和 CD8+ T 细胞亚群内 EGFRt+ 细胞比例
参考文献
1. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-24-2172
责任编辑丨郭筝
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引用格式：ROR1特异性CAR-T细胞治疗晚期血液和上皮恶性肿瘤的 I 期研究. 发布日期：1750152662. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/2279 参考DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-2172
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