对VEGFI心脏毒性的不断深入认识：过去的挑战、当前的发现与未来的机遇

血管内皮生长因子抑制剂（VEGFI）已经改变了多种恶性肿瘤的治疗模式。通过针对VEGF信号通路，这些药物能够阻断肿瘤血管生成，从而延长晚期癌症患者的生存期。然而，尽管其肿瘤学获益已经得到充分认可，VEGFI仍存在重要的心血管（CV）风险，往往被低估或管理不当。早期临床试验通常低估了心脏毒性的发生率，一些试验仅报告了个位数百分比的心力衰竭事件。相比之下，在年龄更大、合并症更多的真实世界人群中，心血管损伤的表现则更加多样。过去十年间，研究者愈加依赖结构化影像随访、生物标志物监测及机制研究，以刻画VEGFI相关心脏毒性的范围、发生时机及可逆性。然而，对于早期检测与最佳管理策略，仍存在诸多不确定性。

在21世纪初，随着VEGF信号被阻断，高血压成为最为一致报道的副作用。VEGFI通过减少一氧化氮的生物利用度，增加外周血管阻力，使治疗开始数周内收缩压和舒张压显著升高。尽管高血压可加重左心室（LV）后负荷并加速重构，但这并不能完全解释使用舒尼替尼、索拉非尼或其他新型酪氨酸激酶抑制剂患者中观察到的左心室射血分数（LVEF）下降。一些观察性报告开始提出更复杂的心脏损伤模式，可能涉及线粒体功能障碍或微血管稀疏化。这些病理生理学见解促使临床在VEGFI治疗过程中更频繁地进行超声心动图和生物标志物监测。随着数据累积，研究显示亚临床LV功能障碍可在治疗1–2个疗程内出现，及时检测可使临床采取主动或预防性干预，如强化血压控制或神经激素阻断治疗。

Dobbin等人的研究通过纳入一广泛的VEGFI治疗肿瘤患者队列（许多患者同时接受免疫疗法），进一步扩展了上述认识。该研究的主要优势在于其前瞻性设计、完整的影像学随访计划（基线、4周、12周和24周的超声心动图；以及部分患者在三个时间点接受心血管磁共振成像CMR）和对癌症治疗相关心脏功能障碍（CTRCD）的标准化定义。与早期依赖零星影像或症状触发检查的研究不同，该研究结构化的方法显示近五分之一的患者在治疗首月内出现中度或重度CTRCD，这一发生率高于初期试验报告的水平，提示如果临床仅依赖显性症状或延迟至多次治疗循环后才评估LVEF，易遗漏亚临床病例。值得注意的是，许多发生LV功能障碍的患者在调整抗高血压方案、应用心衰药物和（或）改变VEGFI剂量后，均出现了部分或完全的功能恢复。

该研究的另一个重要贡献是，通过CMR测量发现，发展CTRCD的患者静息时心肌血流减少。尽管VEGFI长期以来与高血压引起的后负荷增加相关，但CMR发现提示还存在微血管损伤或稀疏化，可能进一步加剧心肌应激。及早识别此类灌注改变，尤其在LVEF尚未明显下降时，或可促使临床采取更积极的心血管风险管理策略，包括更严格的血压控制、启动保护性心衰治疗或重新评估VEGFI剂量。数个病理在调整治疗及医学干预后，收缩功能部分得以恢复，凸显了若能在不可逆重构发生前识别并干预，VEGFI相关心脏功能障碍仍具可逆性。

尽管上述见解引人注目，该研究仍存在若干重要局限：首先，研究为单中心且样本量相对有限；其次，患者未按VEGFI种类、剂量方案或免疫治疗联用情况进行随机或系统分层，难以直接比较不同药物的心脏毒性；第三，研究采用“真实世界”临床决策——如抗高血压治疗、VEGFI剂量调整或治疗中断——增强了实用性，却也带来了干预措施效果不一的变异性，难以明确哪些策略最能保护心脏功能。因此，需更大规模、多中心、标准化治疗方案和更长随访的试验来验证这些观察结果，对比不同VEGFI药物的疗效及安全性，并精准确立心脏保护干预的最佳时机。

从临床角度来看，关键是：在VEGFI治疗首月内应加强监测，以识别正在进展的LV功能障碍病例。在家血压自测、连续超声心动图（或其他可行的影像手段）及生物标志物监测，可使肿瘤科与心脏科医师及早干预，有望预防不可逆的心脏损伤。国际心脏—肿瘤学指南亦建议，对接受潜在心脏毒性治疗的患者进行基线心脏影像及常规随访。尽管难以在所有中心开展密集影像监测计划，但即便仅在高危患者于治疗4周时做一次随访超声心动图，亦可能产生变革性影响。此外，对于边缘LVEF或生物标志物升高的患者，可有选择地采用CMR等高级影像手段。展望未来，需要更大范围的前瞻性研究来探讨：延长随访的效果、VEGFI与免疫疗法联合使用时的相互作用，以及对基线高危患者实施预防性心衰药物的作用等问题。