临研Talk｜一文读懂实体瘤疗效评估标准：RECIST 1.1、iRECIST与mRECIST的演变与应用

实体瘤疗效评估标准的演变

实体瘤疗效评估标准包括1981年提出的世界卫生组织（world health organization，WHO）标准和实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria insolid tumor，RECIST）RECIST标准包括2000年的RECIST 1.0和2009年的RECIST 1.1，其中RECIST 1.1已成为评估实体瘤疗效的主流方法。

由于在抗血管生成类药物可使肝细胞癌（HCC）的肿瘤内部发生液化坏死，但肿瘤的体积并没有发生显著变化，传统的RECIST标准难以全面、精准地评估疗效。因此，2010年欧洲肝病研究学会（EASL）和美国肝病研究学会（AASLD）专家组共同制订了修订版RECIST评估标准（modified RECIST，mRECIST），该标准成为目前评估HCC患者肿瘤治疗反应最广泛使用的标准。

随着近年来肿瘤免疫治疗在临床上的应用越来越广，其疗效评价标准也在不断改进，包括：2009年基于WHO标准提出的免疫相关疗效标准（immune-related response criteria，irRC）及2013年基于RECIST标准提出的实体瘤免疫相关疗效评价标准( immune-related response evaluation criteria in solid tumor，irRECIST）。2017年基于RECIST 1.1提出的实体瘤免疫治疗疗效评价标准（immune response evaluation criteria in solid tumor，iRECIST），以及2018年的实体瘤修订的疗效评价标准（immune-modified response evaluation criteria in solid tumors，imRECIST），通过收集临床肿瘤免疫治疗数据且加以验证，从而为临床决策者提供一致性的参考。

实体瘤疗效评估标准的异同点

1、1981年，WHO标准¹

    1977年和1979年，WHO召开两次国际会议进行讨论，并于 1981 年在 Cancer 杂志发表新修订的WHO标准。

特点：

    WHO标准确定了实体瘤双径测量（最大径×最大垂直径）的疗效评价标准。在可测量和不可测量的病灶、骨转移病灶中，选择≤5个靶病灶进行最长径测量，计算其总和变化。依据完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）标准进行评估。此后20年间，该标准对肿瘤药物试验和不同医院间疗效比较起到良好的促进作用，对推进疗效评价规范化做出巨大贡献。

缺陷：

    对于不同肿瘤病灶的差别没有统一标准；初始评价可测量病灶没有规定最小尺寸；＜10mm不可测量病灶未做明确评价规定；最小病灶大及病灶数量无明确规定；PD定义不明确；不适用新发展的肿瘤治疗手段（超声聚焦、热疗、介入栓塞、非细胞毒类药物）治疗后评价等局限性，导致不正确结论。

2、2000年，RECIST 1.0标准¹

    针对WHO标准的缺陷，2000年欧洲癌症研究与治疗协会（EORTC）、美国国立癌症研究所（NCI）及加拿大国立癌症研究所（NCIC）进行了修改和补充，并制定了新的实体瘤评价RECIST 1.0标准。

特点：

    RECIST 1.0标准改进为单径测量（最长径），简化评估流程。对最小病灶大小、目标病灶总数和脏器限制有详细的规定；增加了无进展生存期（PFS）指标；明确限定肿瘤病灶分为可测量及不可测量病灶，可测量病灶指常规检查方法测量病灶最大径线≥20mm或螺旋CT测量≥10mm。

缺陷：

    但是，RECIST 1.0标准也显示出局限性。对淋巴结评价缺少统一标准；单径测量不适合非外周生长型肿瘤（如恶性胸膜间皮瘤）；肿瘤大小变化不能完全反映治疗后肿瘤生物学性质变化。同时，影像学技术的发展使更小的肿瘤（直径<10mm）已经可以被检测，精确重复测量得以提高。随着非细胞毒类药物（如分子靶向药物）进入临床，其机理是促使肿瘤凋亡而非肿瘤体积缩小，因此REClST 1.0标准难以反映抗癌活性。

3、2009年，RECIST 1.1标准^2-3

    伴随SD成为可接受的疗效标志，FDG-PET和MRI等新技术在肿瘤疗效评价中的应用，以及对淋巴结的疗效评价等需求，2009年RECIST 1.1 标准终于诞生并展示了众多更新。

特点：

    优化靶病灶选择，从RECIST 1.0的10个病灶减少至5个。明确新病灶判定标准，增加FDG-PET作为辅助评估手段。更关注小淋巴结：短径>15mm计入评估，<10mm视为非病理性的。疗效确认方面，在以客观缓解率（ORR）为主要研究终点的临床研究中, 必须要进行疗效确认；但以总生存期（OS）为主要研究终点的随机对照III期临床研究，不再需要进行疗效确认。

缺陷：

    而RECIST标准仍旧存在局限性，如参考影像学资料单一；仅反映近期疗效是显著的局限性；以单一的客观标准来反映复杂的病变，忽视了肿瘤负荷的变化，而这往往最能反映出患者的生活质量及生存时间。

4、2009-2018年，免疫相关疗效评价标准⁴

    在免疫检查点抑制剂的广泛应用中，研究发现了“假性进展”、“超进展”的新反应模式。然而，WHO或RECIST标准可能不能充分评估免疫治疗药物的活性，因为PD（通过最初的放射学评估）并非反映治疗失败，还必须了解对目标疾病的长期影响。

    2009年，在WHO标准的基础上，irRC标准被提出，该标准引入肿瘤负荷的概念，重新定义了PD、实体瘤新病灶。然而irRC标准仍采用双径测量法，有必要为免疫相关肿瘤反应评估开发一种“通用语言”。

    因此，基于irRC标准和既往研究，又提出了irRECIST标准。该标准继续沿用了irRC标准中将可测量新病灶计算入原肿瘤负担中的概念，唯一不同的是在肿瘤负荷的计算中，采用RECIST1.1标准的单径测量法和截断值，而且研究表明二维测量的irRC结果和一维的单径测量法测量的irRECIST结果具有高度一致的反应评估，测量变异性更小。但并不总是得到一致的应用，导致人们对试验数据和结果的可比性、合并数据库的困难、是否测量新病变、如何测量新病变，捕获多少新病变以及测量方法是否被纳入肿瘤负荷等问题的清晰度不高感到担忧。

    2017年，推出的iRECIST标准提出了新的定义，在原有的疗效评估上加上“免疫”英文的缩写“i”（immune），如免疫完全缓解（immune CR，iCR）、免疫部分缓解（immune partial response，iPR）、免疫疾病稳定（immune stable disease，iSD）等，并加入已证实的疾病进展（confirmed progressive disease，iCPD）、待证实的疾病进展（unconfirmed progressive disease，iUPD）等全新概念。

    2018年，在上述的标准基础上推出imRECIST标准，重新定义了PD，即否定了非靶病灶和新病灶在定义PD时的价值，只计算基线可测量病灶。

5、2010年，mRECIST标准^4-5

    在肝细胞癌中，将RECIST标准应用于分子靶向药物或局部区域治疗可能会产生误导。RECIST主要用于评估细胞毒性药物治疗后肿瘤大小的变化，而分子靶向药物可以使肿瘤内部发生液化坏死，但肿瘤的体积并没有发生显著变化，因此采用传统的RECIST标准难以全面、精准地反映肿瘤组织对治疗的反应。

    为此，21世纪初，欧洲肝脏研究协会（EASL）将“肿瘤坏死”这一概念增补到反应标准中，一定程度弥补了RECIST标准的不足。2008年，美国肝病研究学会（AASLD）召集的一组专家制定了mRECIST，旨在为肝细胞癌临床试验的设计提供统一的框架，并引入“有活性肿瘤”的概念——即在对比增强影像学检查中动脉期呈现强化的肿瘤组织。

特点：

    mRECIST采用动态CT或MRI时动脉期显示摄取造影剂的病灶，以存活肝脏肿瘤作为主要评估对象，排除坏死肿瘤的干扰，通过测量增强期“有活性肿瘤”，准确评估肿瘤负荷，从而更加精准识别肿瘤的反应。适用于经肝动脉化疗栓塞术（TACE）、靶向治疗等肝癌疗法。是目前评估HCC患者肿瘤治疗反应最广泛使用的标准。mRECIST用于确定肿瘤反应的原则与RECIST1.1相比基本没有变化，只是明确了肝内病变选择和测量的具体规则。

缺陷：

尽管mRECIST引入的血管和血流的概念，但受到影像科医师技术水平和经验的限制。同时在评价指标也是选择一个层面作比较，未反映肿瘤的全貌。此外，运用mRECIST标准进行免疫治疗疗效评估时，并不能真实地反映治疗效果。