同类首创的口服STAT3抑制剂TTI-101治疗晚期实体瘤患者的1期临床试验

TTI-101 是一种新型的口服 STAT3 抑制剂，在本次 I 期临床试验中被用于评估其在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步疗效。STAT3 是癌症细胞存活、免疫逃避及多种致癌信号通路的关键转录因子，其过度激活与多种实体瘤（如肝细胞癌、卵巢癌、胃癌等）相关，且与癌症患者的不良预后密切相关。目前尚无针对 STAT3 的特异性口服抑制剂被批准用于临床治疗，因此本研究旨在探索 TTI-101 的临床潜力。

本研究采用 I 期、多中心、剂量递增和扩展的临床试验设计（NCT03195699），受试者为既往接受标准治疗失败的晚期转移性实体瘤患者。患者接受 TTI-101 口服治疗，每天两次，28 天为一个治疗周期，剂量递增至四个水平（3.2 mg/kg/d、6.4 mg/kg/d、12.8 mg/kg/d、25.6 mg/kg/d），并采用“3+3” 设计确定最大耐受剂量（MTD）和推荐 II 期剂量（RP2D）。试验评估了 TTI-101 的安全性、耐受性、药代动力学（PK）及初步抗肿瘤活性，并对患者的 STAT3 磷酸化水平（pY-STAT3）进行药效学分析。

研究共纳入 64 名患者（中位年龄 63 岁，男性占 52%），其中 22 名患者为肝细胞癌（HCC）。试验未观察到剂量限制性毒性（DLTs）或因治疗相关的不良事件（TRAEs）导致的死亡。最常见的不良反应为轻至中度腹泻（52%）、疲劳（41%）和恶心（31%），仅 25% 的患者出现 3 级或以上的不良反应，并且均可恢复。TTI-101 在 3.2 mg/kg/d 至 12.8 mg/kg/d 剂量范围内表现出线性 PK 特征，12.8 mg/kg/d 组（DL3）可达到抑制 STAT3 活性的有效血药浓度，并成为推荐 II 期研究剂量（RP2D）。

在 41 名可评估的患者中，5 人（12%）获得部分缓解（cPR），17 人（41%）获得疾病稳定（SD）。在 17 名 HCC 患者中，3 人（18%）获得 cPR，6 人（35%）获得 SD，中位治疗失败时间（TTF）为 10.6 个月。其他两例 cPR 分别出现在一例卵巢癌患者（肿瘤缩小 61%，TTF 7.1 个月）和一例胃癌患者（肿瘤缩小 38%，TTF 8 个月）。在 17 名 HCC 患者中，7 名为非病毒性 HCC，其中 3 人获得 cPR，1 人获得 SD（客观缓解率 43%，疾病控制率 57%）。相比之下，10 名病毒性 HCC 患者中 5 人获得 SD，未观察到客观缓解（ORR 0%）。

   值得注意的是，一例 HCC 患者在 TTI-101 治疗失败后接受阿替利珠单抗（Atezolizumab）+贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合治疗，肿瘤显著缩小，提示 TTI-101 可能增强肿瘤对免疫治疗的敏感性。此外，在 10 名可评估的患者中，8 人基线 pY-STAT3 H 评分（H-score）>30，所有患者在治疗 6 周后 pY-STAT3 水平均显著下降（中位下降 55%），其中 3 名获得临床获益的患者 pY-STAT3 H 评分下降 79%，提示 STAT3 磷酸化水平可能与疗效相关。同时，在 10 名 HCC 患者中，7 人具有 TP53 突变，其中 6 人获得临床获益（2 人 PR，4 人 SD），而 3 名 TP53 野生型患者均出现疾病进展。这提示 TTI-101 可能对 TP53 突变驱动的肿瘤更具治疗潜力。

TTI-101 作为全球首个 STAT3 口服小分子抑制剂，在晚期实体瘤患者中展现出良好的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性。尤其在既往免疫治疗耐药的 HCC 患者中，TTI-101 可能通过 STAT3 抑制作用重塑肿瘤微环境，提高免疫治疗的疗效。基于本研究结果，正在开展针对 HCC 患者的 II 期临床试验，以进一步评估 TTI-101 的疗效和适用人群。