AveNEC研究：Avelumab在化疗后进展的高级别神经内分泌肿瘤及低分化神经内分泌癌中的疗效与安全性分析

AveNEC是一项多中心、开放标签的II期临床试验，评估了抗PD-L1单抗avelumab（AVE）在化疗后进展的高级别神经内分泌肿瘤（NEN G3）患者中的疗效与安全性。试验纳入60例经组织学确认的转移性NEN G3患者，包括22例高分化神经内分泌肿瘤（NET G3）和38例低分化神经内分泌癌（NEC）。所有患者在入组前9个月内接受过至少一线铂类或替莫唑胺/链脲佐菌素/达卡巴嗪为基础的化疗后疾病进展。患者每2周接受AVE（10 mg/kg）静脉输注，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。主要终点为16周时的疾病控制率（DCR，依据RECIST v1.1标准），次要终点包括客观缓解率（ORR）、最佳总有效率、疾病控制时间、起效时间、总生存期、生活质量，此外，基于分化程度进行了亚组分析。

根据 RECIST v1.1 标准，接受治疗的 60 名患者在 16 周时均未观察到完全缓解（CR），仅有 1 名患者达到部分缓解（PR），6 名患者病情稳定（SD）。基于此数据，16 周时的疾病控制率（DCR，定义为 PR + SD）为 12%（7/60，单侧 P 值 = 0.3935），未能达到预先设定的主要终点（DCR > 10%）。此外，研究者还依据 iRECIST 标准对患者进行了评估，发现有 2 名患者出现假性进展，即最初根据 RECIST v1.1 标准被判定为疾病进展（PD），但在后续影像学扫描中确认为病情稳定（SD），且这些患者在研究过程中持续获益。因此，根据 iRECIST 标准，16 周时的疾病控制率（DCR）提升至 15%（9/60），其中包括 1 名部分缓解和 8 名病情稳定的患者。中位缓解持续时间（定义为 PR + SD 的持续时间）为 4.3 个月。根据 iRECIST 标准的最佳总体缓解情况显示，共有 3 名患者达到部分缓解（其中 1 名在 16 周时，2 名在 24 周时），另有 9 名患者病情稳定。

总体而言，10%（n = 6）的患者疾病至少保持稳定超过 6 个月，其中 2 名患者的缓解持续时间超过 1 年。无论肿瘤分化程度、Ki-67 表达水平或原发肿瘤部位如何，患者的缓解率均表现出相似性。在神经内分泌癌（NEC）患者队列中，16 周后的疾病控制率（DCR）为 13%（N = 5/38），而神经内分泌肿瘤 3 级（NET G3）患者的 DCR 则为 18%（N = 4/22）。

所有患者的中位无进展生存期（PFS）为 1.9 个月，整体队列的中位总生存期（OS）为 6.6 个月。尽管神经内分泌肿瘤 G3 组与神经内分泌癌（NEC）患者的 PFS 未显示出显著差异（P = 0.2249），但神经内分泌肿瘤 G3 患者的 OS 显著长于 NEC 患者，分别为 12.7 个月和 4.6 个月（P = 0.0425）。在中位随访时间为 3.6 年的数据截止时，仅有 4 名患者（占总人数的 7%）存活，6 个月、12 个月和 24 个月的 OS 率分别为 50%（30/60）、33%（20/60）和 17%（10/60）。部分缓解（PR）的 3 名患者中，其肿瘤特征分别为鼻窦小细胞神经内分泌癌（Ki-67 指数：90%）、胰腺小细胞神经内分泌癌（Ki-67 指数：85%）以及高分化胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）G3（Ki-67 指数：60%）。其中，肿瘤缓解持续超过 1 年的 2 名患者分别为初始部分缓解的 pNET 患者和卵巢神经内分泌癌患者（Ki-67 指数：95%）。此外，在根据既往细胞毒性化疗次数分析肿瘤反应时，未发现肿瘤反应率存在显著差异。

当对 16 周后至少达到疾病稳定状态（定义为应答者）的 9 名患者进行单独分析时，结果显示无应答患者的总生存期（OS）显著更长。具体而言，应答者组的中位总生存期为 30.2 个月，而非应答者组仅为 4.8 个月。此外，在对比出现免疫相关不良事件（irAE；n = 11）与未出现 irAE（n = 49）的两组患者治疗结果时发现，出现 irAE 的患者中应答者的比例显著更高（36%，4/11），而未出现 irAE 的患者组中应答者比例仅为 8%（5/49）。进一步分析表明，依据 iRECIST 标准，出现 irAE 的患者组中位无进展生存期（PFS）显著延长，分别为 2.2 个月和 1.7 个月（P = 0.0081），中位总生存期亦显著延长，分别为 31.3 个月和 5.0 个月（P = 0.0181）。

安全性方面，所有患者均报告不良事件（AE），67%（40/60）为≥3级AE，其中7%（4/60）为治疗相关（TRAE），包括输注反应（25%）、疲劳（13%）、皮疹（10%）、腹泻（7%）和腹痛（5%）。仅1例因3级结肠炎停药，1例发生4级自身免疫性糖尿病，未报告治疗相关死亡。生物标志物分析显示，57%的患者（25/44）肿瘤PD-L1阳性（CPS≥1），其OS显著优于阴性患者（HR=0.45， P=0.02），且响应者中PD-L1阳性比例更高（80% vs. 50%）。所有样本（39/39）均未检测到错配修复缺陷（dMMR）。

AVE在化疗后进展的NEN G3患者中耐受性良好，15%的患者获得疾病控制，且响应者中位OS达30.2个月（非响应者仅4.8个月）。尽管整体疗效有限，但PD-L1阳性及发生irAE的患者生存获益显著，提示免疫治疗在特定亚组中的潜在价值。未来需探索联合治疗策略以提高响应率，并通过生物标志物筛选更可能获益的患者群体。