瘤内注射mRNA-2752联合帕博利珠单抗治疗高危导管原位癌的一项I期非随机临床研究

基于高危导管原位癌（DCIS）的生物学特性，瘤内免疫治疗可能成为一种有效的替代疗法，不仅有助于缩小手术治疗的范围，还可能改善患者的预后。本研究目的是为了验证瘤内联合免疫疗法是否能够激活免疫细胞，从而实现对高危导管原位癌的缩小或消除。

本研究为一项在某学术中心进行的1期开放标签、非随机临床试验，旨在评估瘤内免疫疗法对高危导管原位癌（DCIS）患者的疗效与安全性。高危DCIS定义为至少具备以下两项特征：年龄小于45岁、肿瘤直径超过5厘米、高级别病变、可触及肿块、激素受体（HR）阴性或ERBB2阳性。患者入组时间为2021年6月8日至2022年12月13日。

帕博利珠单抗爬坡剂量范围为 2 毫克至 8 毫克，mRNA-2752（包含编码白细胞介素 [IL]-23、IL-36γ 和 OX40L 的 mRNA 组合）爬坡剂量范围为 1 毫克至 4 毫克，均通过瘤内注射给药，每 2 至 3 周进行 2 至 4 次治疗。本研究的主要目标是评估帕博利珠单抗联合mRNA-2752肿瘤内注射的安全性及耐受性。次要目标包括评估影像学和病理学疗效，并分析治疗后肿瘤微环境中免疫学和组织学的变化。

本研究纳入了10名高危导管原位癌（DCIS）女性患者，中位年龄为46岁（范围：35-80岁）。肿瘤的中位大小为5.3厘米（范围：1.0-10.0厘米）。根据激素受体（HR）和ERBB2状态分类，其中5例为HR阴性/ERBB2阳性，2例为HR阴性/ERBB2阴性，2例为HR阳性/ERBB2阴性，1例为HR阳性/ERBB2阳性。在接受治疗的10名患者中，8名对治疗有反应，且这些患者均为ERBB2阳性和/或HR阴性的DCIS。3名患者达到完全缓解。3名患者在治疗后核心活检结果为阴性，拒绝进一步手术，并在随访1至2年后仍无疾病复发。多重免疫荧光染色结果显示，基线时肿瘤浸润淋巴细胞和程序性死亡配体1（PD-L1）阳性细胞（无论是免疫细胞还是肿瘤细胞）水平较高与更好的疗效相关。所有患者均经历了发热、不适、流感样症状、腋窝淋巴结肿大、红斑、注射部位肿胀及乳房肿胀等不良反应，持续时间不超过1周。一名患者出现间歇性荨麻疹，持续约3个月。为了提高耐受性，帕博利珠单抗的剂量从8毫克逐步减量至2毫克，mRNA-2752的剂量从4毫克减至1毫克。最终确定的推荐联合用药剂量为帕博利珠单抗4毫克与mRNA-2752 1毫克。

这项1期非随机临床试验证实了瘤内免疫疗法对大体积高危导管原位癌（DCIS）的有效性。研究结果显示，注射mRNA-2752联合帕博利珠单抗是可行、安全且具有良好耐受性的，并且观察到了较高的应答率。这一治疗方法值得进一步深入研究，未来可能成为高危且免疫细胞浸润程度高的DCIS患者的手术替代方案。为了优化治疗效果，相关工作正在积极开展中。