观点：免疫检查点抑制剂的长期毒性——是时候拓宽视野了

无法回避的现实

免疫相关不良事件

免疫相关不良事件通常通过严重程度、发生率、发生时间和累及器官系统来分类。尽管临床实践指南为其评估、分级和管理提供了依据，但这些指南（有时并不恰当）假设同类免疫相关不良事件的临床表现和管理方式具有一致性。此外，免疫相关不良事件并非总是呈现剂量依赖性或可预测的时间模式，这限制了传统不良事件分级系统的价值。为应对这些挑战，国际癌症免疫治疗协会（SITC）制定的共识定义为ICIs相关不良事件提供了统一术语，描述其自然史（如复发、迟发性）、累及模式和治疗反应（如类固醇无效、类固醇耐药、类固醇依赖），并定义了新亚型如慢性（持续超过3个月）和慢性活动性（需长期免疫抑制治疗）不良事件。

整合这些定义的毒性报告有助于量化患者的长期毒性负担。目前，评估早期癌症ICI治疗的临床试验仅报告治疗后90天内的毒性数据，这是当前免疫相关不良事件报告模式的根本缺陷。近期一项纳入28项随机临床试验的荟萃分析发现，在早期癌症的新辅助或辅助治疗中联合ICIs会显著增加3-4级不良事件的发生率，但这些不良事件的本质、慢性化趋势及长期结局尚未被正式评估，凸显了需要更精细的数据来显示长期幸存者的病程特征。

免疫治疗幸存者管理

随着完成ICI治疗的癌症幸存者数量增加，已进入免疫治疗幸存者管理的新时代。一项对ICI治疗患者生存结局的范围综述纳入了39项临床队列研究（主要针对非小细胞肺癌和黑色素瘤），发现患者生活质量和心理社会功能普遍受损。作者指出，其他生存领域（如长期治疗影响、生育能力和重返工作）的数据极度匮乏，并强调需扩大对生存者问题的评估。

除传统毒性外，经济毒性在个体和社会层面对治疗选择的获益-风险评估愈发重要。经济毒性包括直接治疗费用（如自付费用）和间接成本（如收入损失）。累积治疗费用不仅导致患者及家庭经济不稳定，还与生存率和生活质量下降相关。时间毒性（即患者协调和接受癌症治疗所耗费的时间）也逐渐成为治疗决策的重要考量，支持者呼吁将其纳入临床试验设计。随着ICIs在早期癌症中的应用扩展，治疗方案需综合评估长期治疗毒性、经济毒性、时间毒性及生存者问题，以全面指导决策。

未来方向

量化ICI对生存者的毒性面临巨大挑战，需创新解决方案。首先，评估早期癌症ICI治疗的临床试验应纳入并报告长期免疫相关不良事件数据。前瞻性收集患者层面的毒性类型和管理结果数据，并进行长期随访至关重要。目前研究正探索晚期肿瘤中ICI的最佳剂量和疗程，若在早期癌症试验中整合长期毒性评估，或可帮助确定最低有效治疗时长，避免过度治疗。

其次，需利用癌症注册数据量化临床试验外人群的免疫相关不良事件发生率和临床表现谱。例如，法国REISAMIC注册库已收集数千例免疫相关不良事件数据。尽管此类数据存在偏倚，但扩大注册库规模和毒性表现收集范围可更清晰描绘ICI治疗的长期结局。

最后，需扩大对ICI治疗患者生存问题的研究。通过定性和定量研究评估生活质量、经济与时间毒性、心理结局、性功能及生育能力等长期影响。

范式转变