关于早期非小细胞肺癌的免疫治疗时机的证据缺乏

自2023年10月以来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了三种免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗（可瑞达）、度伐利尤单抗（英菲尼），以及最近的纳武利尤单抗（欧狄沃）——在手术前与含铂类化疗药物联合使用，并在手术后作为单药治疗可切除的非小细胞肺癌。

但促成每一项批准的试验都存在一个主要的设计缺陷。这些研究未能区分可切除的非小细胞肺癌患者何时能从免疫治疗中获益——术前、术后，还是两者兼而有之。

这一缺失的部分使得肿瘤学家就如何以最佳方式治疗可切除的非小细胞肺癌患者缺乏明确的指导。

纽约市纪念斯隆·凯特琳癌症中心的胸科肿瘤内科医生兼主治医师杰米·查夫特（JamieChaft）医学博士表示，美国食品药品监督管理局（FDA）在没有明确这一点的情况下批准了这三种免疫疗法联合方案，这让他“感到惊讶”。查夫特称，临床医生现在面临的研究无法评估新辅助治疗和辅助治疗阶段的贡献。

但是这一情况也许马上会发生变化。

2024年7月，美国食品药品监督管理局的一个顾问委员会开会讨论了度伐利尤单抗的待批事宜。

在此次7月的会议期间，美国食品药品监督管理局（FDA）的肿瘤药物咨询委员会（ODAC）指出了阿斯利康试验设计存在的问题，并表示担忧，因为阿斯利康在新辅助治疗和辅助治疗阶段没有遵循该机构将患者结果与度伐利尤单抗进行比较的建议。

ODAC小组最终一致投票赞成要求制药公司证明，在可切除的非小细胞肺癌中，患者在手术前后都需要免疫治疗。几位小组成员表示，这一要求不应仅限于非小细胞肺癌，而应推广到其他肿瘤类型。

美国食品药品监督管理局（FDA）药品评价和研究中心（ODAC）主席、医学博士丹尼尔·斯普拉特（DanielSpratt）对Medscape医疗新闻网表示：“我们需要了解谁在何时需要何种治疗。”

但即便美国食品药品监督管理局（FDA）确实要求制药公司在手术前后评估免疫疗法的益处，肿瘤学家能否获得所需的答案为可切除的非小细胞肺癌患者提供治疗呢？还是说新的高成本试验设计要求会阻碍这一领域的进展？

尽管美国食品药品监督管理局（ODAC）强烈敦促要求（而非仅仅请求）制药公司证明可切除的非小细胞肺癌患者在新辅助治疗和辅助治疗中都能从免疫治疗中获益，但该咨询小组认为，不应推迟度伐利尤单抗的批准到新辅助治疗与辅助治疗的问题得到解答。

一个月后的8月，美国食品药品监督管理局批准了度伐利尤单抗用于这一适应症。

帕博利珠单抗（可瑞达，默克公司）此前已于10个月前获得了在这种新辅助和辅助治疗中的批准。最近，在10月份，美国食品药品监督管理局（FDA）又增加了纳武利尤单抗（欧狄沃，百时美施贵宝公司）用于这些场景。

然而，没有一项试验确定患者何时能从该药物中获益。

如果没有这种理解，患者可能会不必要地接受免疫治疗，这会带来巨大的费用和毒性风险。

华盛顿特区乔治敦大学隆巴迪综合癌症中心的胸科肿瘤科医生约书亚·埃里克·鲁斯医学博士表示：“免疫治疗的毒性在开始治疗后的任何时候都可能出现。”而且这些“风险肯定会在辅助治疗期间持续存在。”

到目前为止，现有证据确实表明，免疫治疗的新辅助治疗阶段益处最大，而辅助性免疫治疗——可能持续一年或更久——可能会使患者面临更多的费用和毒性，且没有明确的益处。

2024年的一项荟萃分析纳入了可切除非小细胞肺癌的四项新辅助/辅助免疫治疗的试验以及一项新辅助免疫治疗的试验，结果表明，与单纯新辅助免疫治疗相比，增加辅助免疫治疗并未改善无事件生存期（风险比[HR]为0.90，P=0.59）或总生存期（HR为1.18，P=0.51）。

斯普拉特称：“很明显，新辅助治疗阶段在这两个阶段中更为重要。”鉴于此，斯普拉特说：“我们可能对一些患者治疗过度了。”斯普拉特还是克利夫兰大学医院西德曼癌症中心和凯斯西储大学放射肿瘤科的主任。查夫特也认同：“几乎没有数据表明我们需要术后免疫治疗，我们所拥有的数据也是事后的且有限的。”

国际肺癌研究协会在近期共识建议中写道，这种证据缺失“给肿瘤学家和患者带来了相当大的困境”，他们面临着“决定哪种治疗方案或方法最适合每个个体的挑战”。

临床医生最终可能只能根据他们的经验和舒适度来决定术后免疫治疗的处方。

当查夫特的患者在新辅助治疗阶段通过免疫治疗和化疗出现病理完全缓解时，她说，“我有信心停止治疗，因为数据表明他们几乎肯定已经痊愈了。”

查夫特解释说，对于在新辅助治疗后仍有活性疾病的患者，如果术前免疫治疗不起作用，术后继续进行免疫治疗“不会有任何效果”。在这些情况下，由于存在复发风险，查夫特会考虑让他们参加评估不同方案的临床试验。

她说，对于术前情况良好但手术时仍有肿瘤残留的患者，她会讨论继续进行免疫治疗或参加试验的情况。

查夫特表示，所有获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的治疗方案都能享受保险。她说，临床医生对帕博利珠单抗最为放心，因为它是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中最广泛使用的免疫疗法。但是，她补充道：“实际上，任何一项研究之间都没有强有力的差异化数据；所有的结果看起来都非常相当。”

在评估患者术后是否能从免疫治疗中获益时，鲁伊斯会考虑一系列因素，包括疾病分期、组织学特征、基因突变以及病理反应。鲁伊斯还会权衡患者的意愿。他说，例如，来自其他国家的患者可能只希望接受新辅助治疗方案。

鲁斯说：“这并非在做治疗决策时希望看到的那种确凿的证据。在没有前瞻性数据的情况下，我们所能做的就是进行跨试验比较以及对亚组的评估。”

他说，如果出现一种新的方案能改善结果或决策，“我认为我们会毫不犹豫地转向它。”

查夫特说：“ODAC已经表明了他们的观点。我们的患者应该知道，他们所承担的任何额外风险和成本，都要有临床结果作为依据。”尽管ODAC提出了建议，但不能保证FDA会遵循。FDA的一位发言人没有确认该机构在这件事上的决定，但指出FDA正在“纳入专家组的建议”。斯普拉特认为，未来企业将面临“更高的标准”，但不清楚这个标准会是什么样子。

斯普拉特表示：“无论这是强制要求还是强烈建议，我认为业界肯定会予以关注。”不遵循这一指导意见的公司可能会面临其药品无法获批的风险，“除非这绝对能给患者带来巨大的益处。”

事实上，据查夫特称，在这个领域寻求新实体批准的制药商“别无选择”，只能遵循美国食品药品监督管理局（FDA）的任何新试验设计要求。

不过，得到答案可能是一个挑战。查夫特表示，已经拥有免疫疗法产品的制药公司不太可能投入资源进行比较新辅助治疗和辅助治疗的试验。她说：“这将花费太长时间，成本太高。”

而且如果最终的批准最终需要更昂贵且耗时的试验的话，目前仍不清楚制药公司是否会决定停止研发新药，

查夫特表示，肿瘤学家一直在讨论可能有助于填补知识空白的方案。她指出，此类试验将由美国国家癌症研究所的合作小组开展。但这还处于早期阶段。

目前，由于距离3期试验得出结论数年时间，肿瘤学家将不得不依据有限的证据以及眼前的个体患者开展工作。