TAP Voice | 阿尔茨海默病 | 25年5月

关键信息

■ 仑卡奈单抗（lecanemab）和多奈单抗（donanemab）两种抗β淀粉样（Aβ）抗体药物已在日本获批用于治疗轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病患者。

■ 原文介绍了在日本药品和医疗器械管理局（PMDA）审查中的疗效评估，重点介绍了临床终点、生物标志物评估以及最小临床重要差异（MCID）在获益-风险评估中的作用。

■ 目前，临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）是验证性试验中最推荐的主要终点之一，该量表可同时评估认知和功能下降；此外，还应进行进展时间分析，以支持药物的临床意义。

■ 对生物标志物评估，尤其是β淀粉样蛋白（Aβ）的减少，应作为次要终点纳入研究，以确认药物的作用机制；尽管针对两种抗淀粉样蛋白疗法的生物标志物评估均显示出Aβ的显著减少，但并未观察到与临床结局的直接相关性，这限制了其作为替代终点的使用；因此，无法根据Aβ的减少来推断对临床症状进展抑制的MCID值。

■ 安全性评估重点关注了淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），这是抗Aβ抗体治疗的一个关键风险；在通过磁共振成像监测和预先定义的风险缓解措施来管理ARIA风险的情况下，PMDA认为上述抗淀粉样蛋白疗法的获益-风险比是有利的。

■ 尽管监管部门的批准并不要求达到预先定义的MCID阈值，但批准是基于全面的获益-风险评估；对于监管部门的批准，未来的药物将需要证明其获益-风险比不低于或优于已获批的抗Aβ抗体药物。

关键信息

■ 阿尔茨海默病（AD）是一种已明确的神经退行性疾病，其特征为记忆障碍、认知功能障碍和行为障碍。

■ 姜黄素是一种从姜黄根茎中提取的多酚类化合物，因其具有抗炎、抗氧化及神经保护特性，在阿尔茨海默病治疗方面展现出了显著潜力；然而，其临床应用仍受限于化学不稳定性、水溶性差、代谢迅速以及消除加速等问题；目前已合成多种姜黄素衍生物以克服上述局限性，并探索联合用药策略。

■ 本综述探讨了姜黄素在AD治疗中可能发挥治疗作用的潜在机制，包括抑制神经炎症、调节tau蛋白过度磷酸化、调控β-淀粉样蛋白以及提供抗氧化益处等。

■ 姜黄素通过直接结合并抑制糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）的活性，从而减少tau蛋白的过度磷酸化；姜黄素通过降低β-分泌酶1（BACE 1）的表达、增强淀粉样斑块的吞噬清除以及诱导自噬，有效遏制β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累。

■ 此外，姜黄素衍生物和联合用药方法的优势，为AD的治疗提供了新的视角和有前景的策略；预计药物设计和治疗方法方面的进展将有助于开发出更有效的AD治疗选项。

关键信息

■ 既往研究表明，抗氧化剂可能与阿尔茨海默病（AD）的风险存在相关性；然而，一些研究结果未能证明两者之间存在显著相关性；本项系统性综述和荟萃分析旨在全面评估两者之间的相关性。

■ 本研究从9个电子数据库和4个注册平台中，检索了自数据库创建之初至2023年3月15日期间所有报告抗氧化剂摄入量（饮食和/或补充剂使用）与AD风险之间相关性的队列研究；采用固定效应模型或随机效应模型计算合并后的风险比（HRs）和95%置信区间（CIs），使用I²统计量评估异质性；此外，还进行了一项剂量-应答荟萃分析，以探索潜在的剂量-应答关系。

■ 该分析共纳入11项队列研究，从饮食中摄入维生素E的AD合并HR分别为0.90（CI=0.60-1.34）和0.94（95% CI=0.75-1.17）；对于维生素E补充剂的使用，合并HR为0.90（95% CI=0.76-1.07）；从饮食中摄入维生素C，合并HR为0.84（95% CI=0.76-0.93）和0.60（95% CI=0.35-1.02）；对于维生素C补充剂的使用，合并HR为0.85（95% CI=0.72-1.00）；从饮食中摄入β-胡萝卜素，合并HR分别为1.02（95% CI=0.85-1.22）和0.86（95% CI=0.68-1.07）；值得注意的是，未观察到显著的剂量-应答关系。

■ 研究发现，高膳食维生素C摄入量（≥75 mg/d）在降低AD风险方面具有显著统计学意义；然而，膳食中维生素E或β-胡萝卜素的摄入量，以及维生素E或维生素C补充剂的使用，与AD风险之间均未观察到显著相关性。