综述 | 肺癌生存率的“肥胖悖论”——肥胖与肺癌之间的潜在病理生理机制

肥胖与肺癌之间的关系较为复杂，目前仍然是一个有待深入研究的课题。体重指数（BMI）是一个衡量肥胖的指标，一系列荟萃分析和队列研究显示，BMI与肺癌风险之间存在正相关。吸烟状况、性别以及组织学亚型等因素似乎会对肥胖与肺癌风险之间的关系产生影响。尽管吸烟仍然是肺癌的主要危险因素，但肥胖可能对肺癌的发生有独立影响，尤其是在非吸烟者中。与男性吸烟者相比，在极端BMI水平下，无论是体重过轻还是肥胖，女性吸烟者罹患肺癌的结局似乎都更糟糕。此外，有证据表明，肥胖可能会增加发生特定组织学亚型肺癌（如腺癌）的风险，而其对其他亚型的影响尚不明确。

相比之下，最新的研究和荟萃分析显示，高BMI是降低肺癌风险、改善治疗结局、延长总生存期（OS）的独立预测因子。肥胖与肺癌风险之间关联的生物学机制是多方面的，可能涉及脂肪组织、全身炎症、激素失调和代谢紊乱之间复杂的相互作用。

正常体重和肥胖肺癌人群的生存率差异是多种生物学、行为学和社会经济因素交叉的结果。来自几项研究的证据表明肺癌中存在“肥胖悖论”，Lee等人针对820例接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的亚洲晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究发现，与BMI正常的患者相比，BMI≥25kg/m²患者的OS明显改善。Lam等人的研究在接受放化疗的局晚期NSCLC患者中调查了“肥胖悖论”现象，该分析纳入291例患者，按BMI分为体重过轻、正常体重、超重和肥胖四类。研究结果表明，较高的BMI与OS改善相关。有研究表明，在癌症确诊前的“肥胖”可以在癌症治疗期间提供代谢储备以改善结局。此外，研究还显示肥胖会削弱对传染性病原体的免疫治疗效果。

手术在早中期癌症的治疗中起着关键作用，肥胖相关的生理变化和技术挑战会使得手术过程复杂化，并影响术后结局。肥胖与手术复杂性增加、手术时间延长和术中并发症发生率升高有关，如伤口感染、出血和吻合口瘘。此外，接受癌症手术的肥胖患者术后并发症的风险更高，包括手术部位感染、肺部并发症、静脉血栓栓塞（VTE）和伤口延迟愈合等。

肥胖可导致药物药代动力学的改变，包括药物吸收、分布、代谢和清除的改变。这些变化可能影响化疗剂量、药物暴露和毒性谱，从而影响治疗效果和耐受性。肥胖患者可能需要个体化的给药策略，以达到治疗目的并同时降低药物毒性，但确定针对肥胖患者的最佳给药方案可能具有挑战性。

肥胖与慢性低度炎症、免疫失调和免疫细胞群的改变有关，这可能会削弱抗肿瘤免疫应答。此外，脂肪组织来源的细胞因子和脂肪因子，如瘦素、白细胞介素6（IL-6）等，可调节免疫细胞功能，促进肿瘤免疫逃避，可能降低免疫治疗的有效性。调查肥胖对免疫治疗结果影响的临床研究得出了相互矛盾的结论，一些研究表明肥胖患者对免疫治疗的反应率降低，生存期缩短，而另一些研究则报告了生存期类似或改善的结果。肥胖相关的合并症，如代谢综合征和胰岛素抵抗，可能会增加接受免疫治疗的肥胖患者发生免疫相关不良事件（irAEs）的风险。

与肥胖相关的解剖和生理变化可能给肥胖患者的放疗计划和实施带来挑战。肥胖可以改变患者的解剖结构和身体轮廓，影响靶区勾画、危及器官（OARs）保留和辐射剂量分布。较大的体型和增加的脂肪组织厚度可能导致更大的组织异质性并减弱辐射束强度，潜在地影响治疗的精准度和有效性。先进的放疗技术，如调强放疗和体积调制电弧治疗，可能有助于优化剂量分布，最大限度减少肥胖患者对OARs的辐射暴露。肥胖相关的合并症，如糖尿病、动脉性高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停，可能会加剧癌症和肥胖患者放射治疗相关的毒性和并发症。

肥胖的特征是脂肪组织过度和功能失调，表现为脂肪细胞肥大、缺氧、炎症和脂肪因子分泌异常。脂肪组织功能障碍导致全身代谢紊乱、胰岛素抵抗、血脂异常和慢性低度炎症，从而促进肥胖相关疾病（包括癌症）的发生和发展。目前的研究显示，脂肪基质细胞（ASCs）可能是肥胖-癌症联系的重要“贡献者”。

发生肥胖时，脂肪细胞经历肥大和增生以适应过多的脂质储存，导致脂肪堆积、组织扩张。增大的脂肪细胞经历代谢应激，脂肪分解增加和脂肪因子分泌异常，导致脂肪组织功能障碍和系统性炎症。此外，在增大的脂肪细胞中观察到的脂肪分解增加有助于提高循环中的游离脂肪酸水平，这可以进一步加剧代谢功能障碍和炎症。过量的游离脂肪酸可以破坏多种组织中的胰岛素信号通路，包括肝脏、肌肉和脂肪组织，从而促进胰岛素抵抗。而胰岛素抵抗是肥胖和代谢综合征的标志，与胰岛素和IGF水平升高有关，胰岛素和IGF水平升高可通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路刺激肿瘤细胞增殖和存活。此外，这些脂肪酸作为免疫细胞上toll样受体（TLRs）的配体，可触发炎症信号级联反应并促进促炎细胞因子的分泌。

在肺癌背景下，肥胖与脂肪组织增生相关的血管化不足和由此导致的组织缺氧可促进疾病的发生和发展。脂肪组织缺氧在肥胖的啮齿类动物模型中很明显，但在人类中的情况仍存在争议。它可能引发一系列炎症反应，包括缺氧脂肪细胞和浸润性免疫细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子。这些促炎介质包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），形成了一个有利于肿瘤生长、侵袭和转移的微环境。例如，已知TNF-α和IL-6可促进癌细胞增殖、存活和血管生成，而MCP-1可促进促肿瘤免疫细胞向肿瘤部位的招募。

脂肪组织分泌多种脂肪因子，包括脂联素、瘦素、抵抗素、脂肪素和炎症因子等，它们调节能量代谢、食欲、胰岛素敏感性和炎性反应。肥胖中脂肪因子分泌失调会破坏代谢稳态，促进胰岛素抵抗，导致全身性炎症，创造有利于癌症发生和发展的促肿瘤微环境。新的证据表明，肥胖相关的脂肪因子分泌改变和慢性低度炎症有助于肺癌的发生和发展。