早发性结直肠癌发病率为何上升？新研究提供线索

一项新的分析发现，儿童时期接触一种已知会导致DNA损伤的致癌毒素与早发性结直肠癌的发生密切相关。

这种被称为大肠杆菌素的细菌毒素是由某些大肠杆菌和其他细菌菌株产生的，更具体地说，是聚酮合酶（PKS）阳性菌株。先前的研究发现，在高达15%的CRC病例中会出现与大肠杆菌素相关的突变，但与早发性疾病之间的关联尚不明确。

在最近这项遗传分析中，由Marcos Díaz-Gay博士领导的研究人员分析了来自11个国家、4个大洲的981名患者的CRC活检样本。研究团队通过识别由该毒素留下的独特突变特征（名为SBS88和ID18），追踪了大肠杆菌素导致的DNA损伤情况。

Díaz-Gay博士及其同事发现，这些突变特征在40岁之前确诊的患者中比70岁以上的患者常见3.3倍。

大肠杆菌素暴露还与约四分之一的使结直肠肿瘤抑制基因APC失活的突变有关。

然而，该研究未考虑与结直肠癌相关的流行病学因素，如BMI、饮食和生活方式，研究团队指出这是该研究的一个关键局限性。

“我们的研究结果首次证明，大肠杆菌素诱导的突变特征与早发性结直肠癌之间存在关联，”西班牙马德里国家癌症研究中心的基因组研究人员Díaz-Gay博士及其同事写道。

“先前的研究表明，因大肠杆菌素暴露而导致的突变可能在生命的前十年内发生，然后停止，”研究人员解释道。但“这种‘先发优势’可能会导致早发性癌症的发病风险增加”。

英国伦敦癌症研究所基因组学和进化学教授Trevor Graham博士帮助解释了这项研究结果。

Graham博士在英国非营利组织科学媒介中心的声明中评论道，其他人曾提出大肠杆菌素“可能在引发早发性疾病方面发挥作用”。“这项研究提供了迄今为止最有力的数据，表明该假设是正确的。”

此外，Graham博士补充道，“这是一项质量非常高的研究。作者从世界各国收集了结直肠癌样本，并对它们进行了全基因组测序。”

“最重要的是，”他说，“大肠杆菌素突变在50岁前患结直肠癌的人群中更为常见，这表明肠道中这些细菌导致的突变可能是早发性结直肠癌的病因，尽管还需要进一步的研究来证实这一点。”

加州大学旧金山分校的消化道肿瘤专家Alan Venook博士在接受《Medscape医学新闻》采访时表示，尽管这项研究不能证明因果关系，但“这是一个非常重要的发现”。“这为我们理解发生了什么提供了一个切入点。”

然而，Venook博士澄清道，“早发性结直肠癌的发病不太可能完全由此单一因素引起。”

但是，如果儿童时期接触大肠杆菌素至少在一定程度上导致了早发性结直肠癌发病率的上升，这可能表明在过去几十年中，PKS阳性细菌在年轻人肠道微生物群中的存在变得更加普遍。PKS阳性大肠杆菌较为常见，在高达20%的健康人群和约67%的结直肠癌患者中都能发现。

如果这些细菌在年轻人中变得更为常见，原因尚不明确。“目前的工作假设是儿童时期抗生素的过度使用，”Venook博士表示，他正与同事合作，开展一项针对该问题的多机构联合研究。

Venook博士表示，如果研究结果成立，还具备临床意义。

本研究或可催生一种新型诊断工具——或许是一种通过检测血液中循环突变DNA的技术，从而“帮助我们识别出早发性结直肠癌的高危人群，”Venook博士说。“这就是这项研究真正能带来改变的地方。”

本文作者M. Alexander Otto是一名助理医师，拥有医学硕士学位和纽豪斯学院的新闻学学位。他是一名获奖医学记者，曾在加入《Medscape医学新闻》之前为几家主要新闻媒体工作，还是麻省理工学院奈特科学新闻研究员。