2025 AACR丨应激诱导的HDAC8重编程驱动IL-11介导的黑色素瘤免疫逃逸

研究背景

免疫疗法彻底改变了黑色素瘤的治疗格局，30%-40%的患者获得了持久缓解。然而，近三分之一的患者在3年内复发，这凸显出我们需要阐明免疫检查点抑制剂（ICIs）的新发和获得性耐药机制。HDAC8已被证实可对黑色素瘤细胞进行转录重编程，从而导致对靶向治疗的耐药和免疫识别通路的抑制。我们研究了HDAC8在调节免疫微环境中的作用及其对黑色素瘤进展和免疫治疗耐药性的影响。

研究方法

建立PTEN+/-、HDAC8诱导的基因工程小鼠模型（GEMM）来研究HDAC8在黑色素瘤发生和免疫调节中的作用。采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和多重免疫荧光技术进行分析，评估肿瘤免疫浸润和细胞因子的表达。使用ATAC-seq、ChIP-seq和RNA-seq评估HDAC8过表达的人黑色素瘤细胞的染色质可及性、组蛋白修饰和转录变化。采用细胞因子阵列、免疫组织化学（IHC）和功能分析来评估IL-11的表达及其对髓源性抑制细胞（MDSCs）和T细胞相互作用的影响。

研究结果

在GEMMs中，HDAC8过表达加速了黑色素瘤的形成，并显著降低了总生存率。scRNA-seq和多重免疫荧光分析显示，在HDAC8表达的肿瘤中，IFNG表达降低，CD4+和CD8+ T细胞浸润减少，MDSCs聚集增加。在人黑色素瘤细胞中，HDAC8过表达导致染色质可及性增加，启动子区H3K27乙酰化和IL-11基因表达上调。这些发现通过细胞因子阵列在等基因SM1小鼠黑色素瘤细胞和GEMM肿瘤样本的免疫组化中得到验证。IL-11过表达与免疫治疗应答降低、MDSC聚集增加、CD8+和CD4+ T细胞浸润减少相关。一项MDSC极化实验表明，IL-11增强了小鼠骨髓样细胞中MDSCs的扩增和极化。IL-11介导的体外共培养MDSCs可抑制T细胞增殖。此外，HDAC8在黑色素瘤细胞中过表达会削弱肿瘤特异性CD8+ T细胞的识别和杀伤能力。

研究结论

HDAC8通过增加IL-11表达促进“冷”免疫微环境，从而驱动MDSC聚集，并抑制T细胞识别和浸润，这些影响导致免疫治疗疗效降低。靶向HDAC8或IL-11是一种很有前景的治疗策略，可以逆转肿瘤驱动的免疫抑制，并增强黑色素瘤患者对免疫治疗的反应。