TAP Voice丨三阴性乳腺癌丨2025年5月

关键信息

■ 2005年的研究提出，在表达雄激素受体（AR）的三阴性乳腺癌（TNBC）亚群中，雄激素取代雌激素成为驱动类固醇。这类亚群称为分子大汗腺（MA）型或腔面雄激素受体（LAR）型。本次研究报告了抗雄激素达罗鲁胺在MA型乳腺癌中的抗肿瘤活性结果，旨在通过免疫组化和RNA图谱分析评估AR阳性TNBC患者的临床获益。

■ 该研究（NCT03383679）是一项多中心、非对比、随机的Ⅱ期临床试验，纳入既往接受过最多一线化疗的晚期TNBC患者，经中心实验室确认TNBC状态及AR阳性（≥10%；SP107抗体）后，按2:1随机分配至达罗他胺组（达罗他胺，400mg，bid）或卡培他滨组（卡培他滨，最低1000 mg/m²，bid，用药2周/停药1周）治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性、失访或撤回知情同意。通过转录组学分析，将肿瘤分为AR高表达组（MAhigh）和AR低表达组（MAlow）。主要终点为16周时的临床获益率（确认的完全缓解[CR]、部分缓解[PR]或病情稳定[SD]）。主要转化终点是达罗他胺组中MAhigh肿瘤与其他肿瘤的临床获益率差异。

■ 94例患者随机分配至达罗他胺组（n=61）或卡培他滨组（n=33），其中90例可进行疗效评估。中位随访22.5个月。达罗他胺组和卡培他滨组的临床获益率分别为29%（17/58）与59%（19/32）。在达罗他胺组中，MAhigh肿瘤的临床获益率为57%（12/21），其他肿瘤的临床获益率为16%（5/31）。最常见的3级不良事件是掌跖感觉丧失性红斑综合征（达罗他胺组0/60 vs 卡培他滨组2/33）和头痛（达罗他胺组3例 vs 卡培他滨组0例）。未观察到4级或5级不良事件。3例（5%）达罗他胺组患者与3例卡培他滨组（9%）患者发生了药物相关严重不良事件，其中达罗他胺为毒性皮炎（1例）和头痛（2例），卡培他滨组为腹泻、全身状况恶化和肝细胞溶解（各1例）。

■ 该研究未达到基于AR免疫组化筛选的TNBC患者接受达罗他胺治疗的预设终点。未来研究若基于RNA图谱分析筛选患者，或能更精准识别对抗雄激素药物敏感的肿瘤。

关键信息

■ 识别生物标志物以优化早期TNBC治疗策略至关重要。本研究开发并验证了新型检测工具TNBC-DX，旨在预测早期TNBC的短期和长期疗效。研究目的是评估TNBC-DX与疗效结局（病理学完全缓解[pCR]、远处无病生存[DDFS]或无事件生存[EFS]、总生存期[OS]）在验证队列中的关联性。

■ 基于1259例早期TNBC患者数据（SCAN-B、CALGB-40603和BrighTNess研究）建立TNBC-DX评分体系。随后在三个独立队列中进行验证：(i) WSG-ADAPT-TN；(ii) MMJ-CAR-2014-01；(iii) NeoPACT，共纳入527例接受新辅助化疗的I-Ⅲ期 TNBC 患者。在WSG-ADAPT-TN中，患者随机分配接受白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨或卡铂治疗；在 MMJ-CAR-2014-01 中，患者接受卡铂+多西他赛治疗；在NeoPACT研究中，患者接受卡铂+多西他赛+帕博利珠单抗治疗。

■ TNBC-DX 检测结合了10基因核心免疫模块、4 基因肿瘤细胞增殖特征、肿瘤大小和结节分期。在未使用帕博利珠单抗的两个独立验证队列中，校正临床病理变量及治疗方案后，TNBC-DX 的pCR评分与pCR显著相关（每10单位增量的OR为1.34，P<0.001）。TNBC-DX 高pCR、中pCR和低pCR类别的pCR率分别为 56.3%、53.6% 和22.5%（高pCR与低pCR的OR为3.48，P <0.001）。此外，TNBC-DX评分与DDFS（HR=0.24，P<0.001）及OS（HR=0.19，P<0.001）显著相关。在使用帕博利珠单抗的验证队列中，TNBC-DX评分与pCR、EFS和OS显著相关。

■ TNBC-DX可预测I-Ⅲ期TNBC患者对紫杉醇-卡铂新辅助治疗的pCR，并有助于预测患者在不使用蒽环类-环磷酰胺新辅助治疗情况下的长期生存结局，且不受使用帕博利珠单抗的影响。

关键信息

■ 该研究（NCT04722718）纳入早期TNBC患者，接受6个周期阿帕替尼+信迪利单抗+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇治疗，然后进行手术。主要终点是pCR。新辅助治疗前及术后标本用于预测性生物标志物和肿瘤微环境影响的综合分析。

■ 在34例入组患者中，24例达到 pCR（70.6%），79.4% 患者残余肿瘤负荷为 0-I级。影像学评估显示，21例（61.8%）患者达到CR，13例（38.2%）患者达到PR。最常见的3-4级不良事件包括白细胞减少（47%）、中性粒细胞减少（36%）和血小板减少（24%）。中位随访39.1个月时，36个月的DFS率为94.1%。

■ 值得注意的是，基线时高免疫评分、免疫细胞浸润和干扰素相关通路富集与pCR相关。新辅助治疗前和术后数据对比显示，接受这种新型疗法治疗的pCR组表现出特定免疫细胞亚群上调，从而激活了肿瘤微环境。此外，氧死亡（oxeiptosis）评分越高，达到pCR的可能性越大。在新辅助治疗后，pCR组的氧死亡评分下降，而非pCR组的氧死亡评分上升。

■ 该研究表明，阿帕替尼+信迪利单抗+卡铂+白蛋白紫杉醇，在早期TNBC中展现出良好的临床活性和可控的安全性，支持进一步研究。