肝细胞癌系统治疗的多维整合：从靶免协同到局部-系统联合的机制与挑战

晚期肝癌治疗领域取得质的飞跃，得益于靶向治疗和免疫治疗的出现。III 期 REFLECT 研究发现，仑伐替尼的疗效并不亚于作为首选一线治疗方案的索拉非尼，两组中位总生存期 （OS）相当，但仑伐替尼在客观缓解率（ORR）反应率方面更胜一筹，仑伐替尼ORR为 24%，索拉非尼为 9.2%，且无进展生存期（PFS）有所改善。

表1：肝癌全身治疗关键性研究

最初，贝伐珠单抗单药或联合治疗（厄洛替尼或化疗）的疗效有限，随后一项Ib期试验表明，与单独使用阿替珠单抗相比，未经治疗的不可切除HCC患者使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（atezo+bev）联合治疗获得有意义的PFS获益，由此促成了关键性IMbrave150研究。中位随访时间8.6个月时，与索拉非尼相比，atezo+bev获得显著的OS和PFS获益。经过额外12个月的随访，更新的数据证实了atezo+bev的疗效更佳，中位OS分别为19.2个月和13.4个月，中位PFS分别为6.9个月和4.3个月。atezo+bev的ORR为30%，毒副反应可控，atezo+bev组与索拉非尼组发生3/4级不良反应发生率分别为43%和46%。

基于HIMALAYA 试验，STRIDE方案（曲美木单抗联合常规度伐利尤单抗）是继atezo+bev后，第二种在晚期HCC一线治疗中疗效优于索拉非尼的方案。结果显示，STRIDE方案5年OS率显著优于索拉非尼（19.6% vs 9.4% HR 0.76；95% CI，0.65-0.89）。安全性方面，STRIDE方案中3/4级AE更常见，其中最常见的免疫相关事件为肝脏事件、腹泻/结肠炎和皮炎/皮疹。

III 期RATIONALE-301 研究为PD-1抑制剂替雷利珠单抗应用于不可切除HCC一线治疗药物提供了可靠的循证医学证据。经过36 个月的随访，替雷利珠单抗较索拉非尼，缓解率更高（ORR，14.3% vs 5.4%），且更为持久（中位DoR，36.1 vs 11.0 个月）。毒性可控。

基于帕博利珠单抗在 KEYNOTE-224研究中表现出有意义的抗肿瘤活性，以及REFLECT研究证实仑伐替尼在PFS、客观缓解率（ORR）等方面显示出临床获益，Ⅲ期研究LEAP-002评估了帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼在晚期HCC一线治疗中的疗效和安全性。尽管最终结果显示，帕博利珠单抗的加入并没有显著改善患者的OS与PFS，但两组HCC患者的OS均取得了满意的结果，尤其是帕博利珠单抗+仑伐替尼方案展现出晚期HCC一线治疗中最长的中位总生存期之一。

在 III 期CARES-310研究中，与索拉非尼相比，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼显著改善了中位OS和中位PFS（中位OS：23.8个月 vs. 15.2个月；中位PFS：5.6个月 vs. 3.7个月；P<0.0001），且不良事件可控。

目前，多种治疗药物的联合治疗模式也正在探索行列中，单臂II期IMMUNIB研究旨在评估纳武利尤单抗+仑伐替尼治疗晚期HCC初治患者的疗效。在50名入组患者中，ORR为 32%，中位PFS为9.0个月，中位OS为 25.36 个月。IMMUNIB 试验显示出有意义的生存获益，但未达到预设的ORR终点（≥43%）。

基于IMbrave 150的成功，在 I/II 期 MORPHEUS 随机研究的肝脏队列中，对atezo+bev联合TIGIT 抑制剂 tiragolumab与atezo+bev进行了比较。结果显示，三药联合显示出更高的ORR (42.5% vs 11.1%) 和 PFS (中位数：11个月 vs 4.2个月)。但在另一项II 期随机研究中，ociperlimab（TIGIT抑制剂）+替雷利珠单抗和 BAT1706（贝伐珠单抗生物类似药）相较替雷利珠单抗和BAT1706未能改善ORR（35% vs 37.5%，P=0.8350），且三药联合的3级AE发生率更高（50% vs 25.8%）。因此，PD-1和VEGF抑制剂联合TIGIT抑制剂能否进一步提高抗肿瘤活性，值得在更大规模的随机对照临床试验中进一步研究。

表2：在不可切除 HCC患者中进行的III 期临床试验

既往一线治疗后进展的HCC患者，治疗选择很少，瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗等药物为这部分人群提供了有效的全身治疗选择。同样，免疫治疗在二线治疗中的应用也备受关注。尽管伊匹木单抗联合纳武利尤单抗或帕博利珠单抗单药治疗在索拉非尼治疗失败后显示出有前景的疗效，但这些研究均基于未接受过免疫治疗的患者群体，因此在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗时代，其临床意义相对受限。截止目前，atezo+bev彻底改变了HCC的治疗格局，成为HCC的标准一线治疗方案，这使得既往一线标准治疗药物（如索拉非尼）转为二线选择。一项纳入1,381例晚期HCC患者的回顾性真实世界研究显示，对于一线atezo+bev方案治疗后进展的患者，仑伐替尼是延长生存期最有效的后续系统治疗方案；而仑伐替尼治疗后进展的患者，免疫治疗则显示出更优的生存获益。然而，由于缺乏随机临床试验的比较数据，目前二线治疗的最佳序贯方案尚未明确。

探索不可切除HCC有效的二线新型治疗方案至关重要，目前针对晚期患者，抗血管生成药物与免疫治疗的联合策略已成为研究热点。在一项II期研究中，替雷利珠单抗联合瑞戈非尼方案对28例经治晚期HCC患者（其中21%曾接受PD-1抑制剂和TKI双重治疗）显示出28.6%的客观缓解率和71.4%的疾病控制率（DCR），中位PFS达6.8个月。另一项II期研究评估了VEGF-A抑制剂苏维西塔联合PD-L1抑制剂恩沃利单抗在经治晚期HCC患者中的疗效，在18例可评估患者中，ORR为11.1%、DCR达72.2%，其中40%患者既往接受过免疫治疗、。

此外，放射治疗联合信迪利单抗与贝伐珠单抗在既往接受过免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的晚期HCC患者中显示出极具前景的协同效应。尽管该研究仍在进行中，且仅入组10例患者，但已观察到40%的ORR和80%的DCR。目前，III期随机研究IMbrave251正在评估阿替利珠单抗联合仑伐替尼或索拉非尼对比仑伐替尼/索拉非尼单药治疗在既往接受过atezo+be治疗后进展的晚期HCC患者中的疗效。

肝内病灶的局部区域治疗（如经动脉化疗栓塞[TACE]或经动脉栓塞[TAE]）被推荐用于BCLC B期多结节性肝病或BCLC A期，尤其是无法手术切除或消融治疗的患者。阻断肝动脉可能诱发局部缺氧，导致血管内皮生长因子（VEGF）等促肿瘤进展和转移的生长因子上调、释放及激活。

基于上述背景，索拉非尼联合TACE的治疗策略曾被探索用于抑制血管再生与肿瘤增殖。III期TACE-2试验纳入不可切除且病灶局限于肝脏的HCC患者，随机分配至索拉非尼或安慰剂组，同时接受载药微球TACE治疗。遗憾的是，该研究未达到主要终点，未能改善PFS（HR=0.99 [95% CI 0.77-1.27], P=0.94）。类似地，另一项III期随机研究SPACE研究评估了索拉非尼联合多柔比星载药微球TACE治疗多结节性中期HCC患者的疗效。结果显示，联合治疗相较于单纯TACE未能显著延长至肿瘤进展时间（HR=0.797 [95% CI 0.588-1.080], 单侧P=0.072）。

LAUNCH研究评估了在初治晚期HCC患者中仑伐替尼联合TACE的疗效。这项III期研究纳入中国12个中心的患者，随机分配至仑伐替尼+TACE组或仑伐替尼单药组。中位随访17个月后，联合组中位OS达17.8个月，显著优于单药组的11.5个月（HR=0.45; P<0.001）；中位PFS分别为10.6个月与6.4个月。单臂前瞻性观察性研究PROLONG试验进一步验证该联合方案在真实世界中的潜力，显示中位PFS为10.2个月。需注意的是，LAUNCH研究对照组为仑伐替尼单药，而既往研究多对比索拉非尼+TACE与TACE。

局部治疗后联合ICI/酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的策略也愈发受到关注，其通过增强免疫应答为HCC患者提供更多临床获益。消融与栓塞治疗可通过诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原、损伤相关分子模式（DAMPs）及促炎细胞因子，改变肿瘤微环境，促进抗原呈递并激活抗肿瘤淋巴细胞，从而增强系统治疗的抗肿瘤活性。多项单臂及回顾性研究探索了ICI（联用或不联用TKI）联合肝动脉灌注化疗（HAIC）、TACE等动脉导向治疗的疗效，但受限于样本量较小，仍需III期随机试验验证。

一项前瞻性研究纳入116例门静脉癌栓患者，对比仑伐替尼+TACE联合信迪利单抗（三联方案）与仑伐替尼+TACE（双联方案）的疗效。结果显示，三联组中位PFS为4.17个月，优于双联组的3.33个月；三联组中位OS尚未达到，而双联组为8.53个月，且未增加预期外毒性。

肝癌系统治疗正处于靶向与免疫治疗联合创新的关键转型期，多模式治疗方案逐步取代传统单一药物模式，但临床仍面临耐药后治疗选择有限、疗效异质性显著等挑战。当前，以阿替利珠单抗+贝伐珠单抗为代表的一线方案虽显著改善生存，但二线治疗尚未形成标准路径，靶向药物跨线序贯或联合免疫治疗的动态策略仍需高级别循证支持。局部治疗与系统药物的协同效应在部分研究中初现曙光，但其作用机制、时序优化及适用人群仍需深入探索。未来，期待通过临床研究与临床实践的深度互馈，肝癌系统治疗能够从“经验性组合”迈向“可预测、可调控”的个体化时代。

参考文献：Ntellas P, Chau I. Updates on Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2024 Jan;44:e430028.

责任编辑丨井井

版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：ONCO@edoctor.work。