他来替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC患者

1-2%的晚期NSCLC患者携带ROS1融合基因突变，该通路也是EGFR和ALK外，第3条通路。克唑替尼是第一款被批准用于治疗ROS1融合患者的靶向治疗药物，但存在耐药、中枢神经系统活性低等问题。他来替尼是一款下一代ROS-TKI类药物，近期，JCO杂志公布了他来替尼两项关键注册研究——TRUST-1和TRUST-2研究的汇总数据。

ROS1基因于2007年首先在肺癌中被发现，并存在于多种实体瘤中。0.9~2.6%的肺癌患者携带这一驱动基因突变，且主要存在于肺腺癌患者中。目前，美国FDA已批准三款ROS1-TKI类药物——克唑替尼、恩曲替尼和瑞普替尼治疗这部分患者。第一款获批药物克唑替尼相较于化疗显著提高了PFS，但50%左右的患者会出现脑转移；恩曲替尼被设计用来克服血脑屏障，但对于最常见的G2032R耐药突变疗效有限；瑞普替尼近期获得FDA批准，用于治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者，尽管对于G2032R有较好的阻断效果，但可能会出现中枢神经系统毒性。他来替尼是一款口服、具有良好中枢神经系统活性的下一代ROS1-TKI类药物，II期推荐给药剂量为600mg，口服，每日一次。本研究旨在汇总他来替尼两项注册性临床研究数据(TRUST-I和TRUST-2研究)，为该药的疗效和安全性提供更多数据。

TRUST-1研究是一项开放标签、单臂、非随机临床研究，主要在中国人群中进行，纳入ROS-1融合阳性非小细胞肺癌患者，研究共有两个队列：队列1为未接受TKI类药物治疗的患者，队列2纳入既往克唑替尼(中国唯一获批的靶向治疗药物)耐药的患者；TRUST-2研究是一项全球、多中心、开放标签、单臂、非随机临床研究，队列1纳入未接受过TKI治疗的患者；队列2纳入既往接受过一种ROS1-TKI治疗的患者(克唑替尼或恩曲替尼)。符合入组标准的患者接受他来替尼600mg，口服，每日一次的治疗。两个研究的其他入组标准类似，均纳入局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，基线有至少一个可测量病灶，稳定性脑转移患者允许入组。主要研究终点均为独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点包括DCR、DOR 、PFS等。

至2024年6月，共计273例患者纳入本次汇总分析，包括160例未接受过TKI治疗的患者(TRUST-1和TRUST-2分别入组106例和54例患者)以及113例既往接受过TKI治疗的患者(TRUST-1和TRUST-2分别入组66例和47例患者)。中位年龄56周岁，57.1%为女性，70%的患者PS评分1分，23.1%的患者基线有脑转移。

既往未接受过TKI治疗的患者，ORR和DCR分别为88.8%和95.0%；既往接受过化疗的32例患者，ORR为87.5%，既往未接受过化疗的患者，ORR为89.1%；经过中位21.2个月的随访后，中位DOR为44.2个月，36个月的响应持续率为57.7%，中位至响应出现时间为1.4个月，中位PFS为45.6个月，36个月的PFS率为52.6%，中位OS未达到，36个月OS率为66.3%。

17例既往未接受过TKI类药物治疗的患者，基线有可评价脑转移病灶，颅内ORR和DCR分别为76.5%和88.2%，经过中位22.6个月的随访后，颅内响应持续时间为14.7个月；32例既往接受过ROS1-TKI治疗的患者有可评估脑转移病灶，颅内ORR和DCR分别为65.6%和93.8%，经过中位19.6个月的随访后，中位颅内DOR为11.9个月。

32例患者经过既往接受过克唑替尼或恩曲替尼治疗后接受再活检，13例患者携带G2032R突变，ORR为61.5%。

任何级别全因不良反应发生率为99.7%，治疗相关任何级别不良反应发生率为99.1%，3度以上全因不良反应发生率为51.4%，3度以上治疗相关不良反应发生率为33.0%。最常见的治疗相关3度不良反应及发生率包括：谷丙转氨酶升高8.8%，谷草转氨酶升高6.3%，贫血2.6%，Q-T间期延长3.4%，白细胞计数下降4.5%。因治疗相关不良反应而导致治疗中断、剂量降低和永久性终止治疗的患者，比例分别为13.9%，17.3%和1.7%。发生率≥10%的中枢神经系统不良反应包括眩晕21%，味觉障碍15%，头痛11%，但多数均为1度。

他来替尼治疗ROS-1融合阳性的晚期肺癌患者显示了较高的缓解率、持久的响应、良好的颅内活性、较长的PFS、良好的安全性和更低的中枢神经系统不良反应。