CSCO指南大家说 | 周宇红教授：靶向、免疫、精准分子检测携手开启软组织肉瘤治疗新时代

软组织肉瘤发病率虽低，但病理分型复杂，不同亚型的生物学特征及药物敏感性差异显著，需结合病理学类型、分子特征及分期来制定最优药物治疗方案。现阶段，尽管外科治疗在软组织肉瘤中仍占据主要的治疗地位，但随着各类药物治疗方案的不断涌现，药物治疗在综合治疗中的地位得以持续提升。因此，实现现有药物治疗规范化应用，其重要性愈发凸显。

软组织肉瘤药物治疗时机分为新辅助治疗、辅助治疗及晚期治疗，针对高危、肿瘤体积较大且对化疗敏感的亚型，临床探索重点聚焦于术前新辅助药物治疗方案的优化，包括免疫联合放疗等新型治疗策略。对于晚期患者，蒽环类药物仍是经典化疗药物，但国内大型Ⅲ期随机对照临床试验证实，蒽环类药物联合安罗替尼相较于单纯蒽环类药物获得了更为卓越的无进展生存期（PFS）获益，这一进展有望改写当前软组织肉瘤一线治疗的标准方案。

在后线治疗领域，治疗策略更多是考虑抗血管生成靶向药物，并根据不同病理亚型的分子分型特征实施精准靶向治疗，例如EZH2甲基转移酶抑制剂已在美国获批作为上皮样肉瘤标准靶向治疗选择，其在滤泡性淋巴瘤的治疗适应症也在国内得到了获批。针对此类分子特征明确的罕见亚型，未来靶向治疗将进入更为精准的治疗时代。

免疫治疗策略则是聚焦于筛选具有免疫获益优势的亚型，如腺泡状软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤、黏液纤维肉瘤及皮肤原发血管肉瘤等。鉴于多数软组织肉瘤对免疫检查点抑制剂反应欠佳，促使我们需要积极地探索新型联合治疗方案。在滑膜肉瘤和黏液脂肪肉瘤的治疗中，靶向MAGE-A4的TCR-T细胞疗法进展迅速，疗效也非常值得期待，美国FDA已于2024年8月批准其用于滑膜肉瘤治疗。相信未来，随着更多创新药物及技术获批软组织肉瘤的综合治疗领域，可帮助疑难复杂病例获得更佳预后。

软组织肉瘤的病理诊断通常以传统形态学评估为基础，结合免疫组化技术进行综合判断。值得注意的是，约20%的软组织肉瘤患者以融合基因的形式作为其病理分型的关键分子依据。当常规一代测序无法明确诊断时，需借助二代测序技术，特别是针对RNA-seq融合基因的检测对精准分型及发现新型融合模式具有重要价值。部分患者在传统病理诊断明确的情况下，若部分患者的临床疗效与预期不符或生物学行为同传统病理学诊断存在较大差异时，建议患者通过分子检测获得更为精准的诊断并挖掘潜在治疗靶点。中国专家共识也明确指出，对于诊断及治疗均存在挑战的病例，推荐进行二代测序检测。

分子检测的另一重要意义在于发现新的靶点，随着药物研发的快速进展，某些在其他肿瘤中已确认的基因突变（如NTRK融合）也可能存在于软组织肉瘤中，这一发现为治疗困难的患者提供了"异病同治"的可能性，即通过借鉴其他瘤种的治疗方案实现跨瘤种治疗，从而为软组织肉瘤患者开辟新的治疗路径。