癌症转移：癌细胞如何迁移至新组织并扎根

从代谢角度来看，没有比“家”更舒适的地方了：Vander Heiden的团队发现，癌症在其最初生长的组织中往往表现最佳。而且当它们发生转移时，这些原发肿瘤有首选的目标部位——例如，前列腺癌往往转移到骨骼。

然而，有些细胞会降落到它们可能不太适应的地方：一些部位，如脾脏和骨骼肌似乎能抵抗转移，原因可能有很多。例如，肌肉细胞消耗大量能量，导致其线粒体释放大量能量处理过程中的副产物：活性氧（如过氧化氢）。这些氧化性很强的分子具有毒性，但局部肌肉细胞能够应对。尽管大量肿瘤细胞通过丰富的血液到达骨骼肌，但它们却很少在那里站稳脚跟，研究人员推测，正是这些活性氧分子阻碍了它们。

但Vander Heiden的团队将人类乳腺癌细胞植入小鼠的乳腺脂肪或大脑后发现，细胞对其他新型环境的适应是可能的。虽然大脑缺乏乳腺癌细胞所习惯的脂肪构建块——脂肪酸，但当这些细胞被植入大脑时，它们会调整自身来制造脂肪酸。

然后，科学家用一种阻断脂肪酸合成的药物治疗小鼠，结果发现脑组织中的癌细胞生长速度减半（而乳腺脂肪中的乳腺癌细胞继续不受干扰地生长）。Vander Heiden曾为探索这种治疗方法的早期阶段的公司提供过咨询。

有时，肿瘤甚至可以为它们的到达其他组织提前做好准备，一些研究人员将这一过程称为“转移微环境的教育”。癌症不仅会脱落细胞，还会将激素、DNA和称为囊泡的小脂肪泡释放到血液和淋巴中。这些囊泡可以包含化学信息，当这些信息或其他信号到达远处的器官时，它们会按照肿瘤细胞的特征重塑组织。Gomes说，这种“教育”有助于为转移细胞在新位置茁壮成长做好准备。

甚至微生物也能参与其中：在结直肠癌的情况下，来自肠道的细菌会“教导”肝脏接受转移性癌细胞。肠道细菌在肠道肿瘤中定殖，然后突破通常将肠道内容物与身体其他部分隔开的多层屏障。然后，这些细菌可以进入肝脏，在那里引发器官炎症。这会创造一个有利于肿瘤的环境，使后来到达的癌细胞能够定居。

在比利时VIB-KU Leuven癌症生物学中心与癌症生物学家Sarah-Maria Fendt一起担任博士后研究员期间，Altea-Manzano研究了这一准备的过程。在这种情况下，肺部转移是由其他部位的肿瘤引发的。正如Vander Heiden观察到的乳腺癌转移到大脑的情况一样，脂肪酸的获取是一个关键因素——特别是脂肪酸中作为能量来源和细胞膜成分的棕榈酸。

肺部已经充满了被称为表面活性剂的富含脂肪的物质，它覆盖在肺部的内部，防止组织塌陷。当研究人员给小鼠喂食高脂肪饮食时，肺部棕榈酸和其他脂肪酸的水平升高。当研究人员将这些小鼠的乳腺（乳房）癌细胞注入其血液中时，高脂肪饮食导致肺部转移灶的数量增加了一倍多。

为了检查肿瘤细胞是否分泌了某种物质使肺部能够容纳它们，Altea-Manzano和同事们在培养皿中培养了小鼠乳腺肿瘤组织块，然后收集了含有所有细胞分泌物的液体。当他们将这种无细胞的液体注射到小鼠体内时，小鼠肺部的棕榈酸水平升高；如果他们还注射了癌细胞，这种处理也增加了这些细胞引起的肺部转移灶水平。在实验室培养皿中培养的癌细胞制造的某种成分正在向肺部发送信息：制造更多的棕榈酸。（科学家们仍然不确定信号物质是什么。）

结果是，如果乳腺癌细胞降落到肺部，就会发现一顿现成的、富含脂肪的盛宴。然而，为了充分利用新菜单，新到达的乳腺癌细胞必须改变其细胞化学特性。它通过改变线粒体来实现这一点，使其能够吸收更多的棕榈酸。在小鼠实验中，阻断这种变化会干扰转移，无论存在多少棕榈酸。Altea-Manzano推测，这在人类患者身上可能也会起作用，她与Fendt等人共同撰写了一篇关于可能促进或阻碍转移的代谢变化的讨论，文章发表于2024年Annual Review of Cancer Biology上。

除了富含脂肪的肺部等区域，癌细胞还能惊人地适应极具挑战性的环境，比如大脑和脊髓周围贫瘠荒芜的脑脊液。

体内大多数肿瘤起源的部位都富含营养：脂肪、氨基酸、氧气、金属元素——这些都是快速生长的细胞所需的食物。相比之下，“大脑有几分代谢公主的感觉，” Boire医生说道，“它只偏爱葡萄糖。”

脑脊液中不仅营养匮乏，而且癌细胞还会发现自己被神经系统的支持细胞和驻留免疫细胞包围，这些细胞都会释放出抗肿瘤物质。

Boire医生的研究聚焦于脑脊液。脑脊液是一种缺乏许多营养的清澈液体，然而，约有5%-10%的实体瘤患者会出现脑脊液转移，且通常在数月内致命。对Boire医生而言，这种癌细胞“是一个值得尊敬的对手……它太邪恶了”。

为了了解这种邪恶的细胞是如何存活的，Boire医生及其同事研究了五名乳腺癌或肺癌已转移到脑脊液的患者体内的转移细胞。这些细胞都加强了吸收铁元素的生化系统，铁是产生能量和更多细胞成分所必需的金属元素。作为该系统的一部分，癌细胞会分泌一种名为脂钙素-2（lipocalin-2）的蛋白质，以收集环境中的稀缺铁；作为另一部分，它们会制造出一种名为脂钙素-2铁转运蛋白的物质，该物质可将铁-脂钙素-2复合物拉入细胞内。

Boire医生团队进一步在小鼠身上研究了这一过程，发现癌细胞会响应由局部免疫细胞产生的炎症分子而增加铁的收集。随后，癌细胞会吸收大量铁，以至于免疫细胞无法满足自身对铁的需求。“它们就像在自助餐上的野蛮人恶霸，”Boire医生说道，“你们都知道这种人——它们会把你们想要的一切都占为己有。”

为了饿死这些细胞怪物，研究人员给小鼠使用了一种名为去铁胺（deferoxamine）的分子，该分子会在脂钙素-2有机会捕获铁之前将其夺走。果然，癌细胞内的铁水平下降了。此外，接受治疗的小鼠存活时间几乎是不接受治疗小鼠的两倍。

Boire医生已经开始在几十名脑脊液转移性癌症患者身上测试去铁胺，并预计很快就会公布结果。

她指出，这种治疗方法并不是直接作用于癌症，而是改变其环境，使其无法满足自身需求。“这打开了另一种思路——还有其他可以靶向癌细胞生长的方法，”她说道。

除了食物，游走的癌细胞还需要在新环境中保护其代谢免受变化的影响。德克萨斯大学西南医学中心的癌症生物学家Sean Morrison表示，转移本身似乎会导致癌细胞产生活性氧物质，这些物质会从内部杀死它们。

Morrison团队通过向小鼠注射人类黑色素瘤细胞来研究这种转移障碍。科学家们可以将细胞直接置于皮肤下（那里对它们应该很舒适），或者将它们置于其他部位，如血液或脾脏，以观察它们是否能实现转移。

在皮肤中，黑色素瘤细胞不会经历太多的氧化应激。但血液中的黑色素瘤细胞或其他器官的黑色素瘤细胞会因更高的活性氧分子水平而经历应激反应。 Morrison推测，这可能是因为血液等部位的铁和氧气水平较高，从而驱动生化变化产生这些危险分子。

氧化应激通过一种称为铁死亡（ferroptosis）的过程杀死游走的黑色素瘤细胞，在该过程中，癌细胞膜中的多不饱和脂肪酸与铁发生反应。“这就像癌细胞在迁移时发生了油脂火灾，” Morrison说道。

但是，如果黑色素瘤细胞在稳定下来之前在身体的淋巴系统中游走，它们就会获得防御能力。研究人员报告称，在淋巴中，它们的细胞膜会吸收不能与铁反应的单不饱和脂肪酸，从而帮助它们抵抗铁死亡。

不仅如此，科学家们还发现，转移效率最高的黑色素瘤细胞重新编程了它们的代谢。因此，它们会大量吸收周围环境中的乳酸分子，并似乎利用这种乳酸来制造具有保护作用的抗氧化分子。当科学家们阻断黑色素瘤细胞吸收这种乳酸的能力时，小鼠体内的肿瘤转移性疾病就会减少。

相比之下，当用更多抗氧化剂治疗小鼠时，转移癌细胞在血液和其他器官中存活的可能性更大——在一些接受治疗的小鼠中，在血液中游走的转移细胞数量增加了一倍多。

Morrison表示，2015年发表的这一结果令人大吃一惊：“人们认为抗氧化剂对你有好处。”然而，在他的实验小鼠中，抗氧化剂对癌细胞也有好处——而且是非常大的好处。《华盛顿邮报》称该研究“令人恐惧”、“引人深思”且“使人担忧”。

但这些结果与过去在癌症患者中进行的抗氧化剂试验是一致的。在数十年的研究中，β-胡萝卜素和维生素E等抗氧化剂与吸烟者肺癌发病率和死亡率增加以及健康男性前列腺癌发病率升高有关。尽管这些研究没有关注转移性癌症，但 Morrison看到了其中的联系。“事实是，在癌症演变的某些关键阶段，癌细胞正处于氧化应激致死的边缘，因此它们从抗氧化剂中获得的益处比正常细胞多，”他推测道。

如果抗氧化剂对癌症有益，那么增加活性氧分子可能会对抗某些类型的转移。事实上，一些当前的癌症治疗方法确实会放大活性氧分子来杀死癌症。

这些结果表明，饮食选择或营养补充剂可能会影响癌症和转移的风险。例如， Morrison推测，富含多不饱和脂肪酸的饮食可能会导致癌细胞膜中产生更多促进铁死亡的脂肪酸。如果癌细胞已经相当脆弱，那么多一点多不饱和脂肪酸可能就是推动它们走向细胞死亡的另一种方式。这是一种很容易接受的特定饮食：Morrison建议，菜单中的一个可能选项是用香煎三文鱼（使用大豆油）。

Fendt表示，仅仅改变饮食是无法消灭癌症的。但她补充道，这么做可能会减缓癌症进展或帮助其他治疗方法发挥作用——尽管抗氧化剂试验表明，饮食的影响很难预测。

“对这些问题进行真正扎实严谨的科学研究非常重要，”Fendt警告道。一些试验正在进行中——但目前还没有可以开具的“抗转移”饮食处方。