2025 ASCO GI丨靶向TM4SF1的微管蛋白抑制剂偶联物AGX101用于消化道肿瘤的首次人体实验

2025 ASCO GI

TM4SF1是一种血管内皮标志物，在血管生成中起关键作用，同时也是促肿瘤侵袭与转移的肿瘤细胞抗原。对比正常血管内皮，TM4SF1在促血管生成性肿瘤血管内皮中表达上调20倍，并表现出独特的核内化途径。AGX101是一种新型、靶向TM4SF1的微管蛋白抑制剂偶联物，在肿瘤微环境中，可将强效美登素类有效载荷直接递送至细胞核。AGX101输送到肿瘤血管和肿瘤细胞会产生三种作用机制（MoAs）：（1）激活肿瘤免疫监视；（2）阻断肿瘤血液供应；（3）直接杀伤肿瘤细胞。

该研究通过免疫组化评估TM4SF1表达。在非人灵长类动物（NHP）中评估AGX101的安全性和药代动力学，通过剂量递增明确最高非严重毒性剂量（HNSTD）。在小鼠模型中开展疗效研究，以评估激活三种MoAs所需的最低有效剂量（MED），进而结合HNSTD和MED计算治疗指数 (TI)。同时探索AGX101与免疫检查点抑制剂（ICIs）协同作用的潜力。目前已在晚期实体瘤患者中启动AGX101的首项人体试验，主要研究目标为安全性和剂量限制性毒性（DLTs）。

TM4SF1高表达癌症包括胰腺癌、肝细胞癌、胆管癌和胃癌。在食管癌中，20% 的患者存在TM4SF1拷贝数扩增，且预后较差。在NHP中，AGX101展现出良好的安全性。临床前疗效研究表明，单药治疗在CT26结肠癌等同源小鼠模型，和MIA PaCa-2胰腺癌等人源肿瘤异种移植模型中，通过上述三种MoAs均显示出显著疗效。根据暴露量测算，TI较高。在CT26等同源小鼠模型中，AGX101可增强ICIs疗效，提示在癌症治疗中具有协同潜力。AGX101单药治疗在人体试验的前两个剂量组已通过安全性评估，未观察到DLTs。目前已有3例胰腺癌患者接受治疗。

靶向TM4SF1的AGX101为癌症治疗提供了一种前景广阔的新策略。临床前数据表明，AGX101可通过独特且差异化的作用机制（即选择性靶向肿瘤血管和增强免疫疗法）带来显著治疗获益。