奥希替尼联合靶向治疗在EGFR突变非小细胞肺癌中的应用：COMPOSIT研究

EGFR突变在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率较高，尤其是在亚洲人群中可达40%-60%。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，已被确立为EGFR突变NSCLC的一线标准治疗。然而，随着治疗的进行，患者最终不可避免地会产生耐药性。耐药机制主要包括EGFR基因内部突变（如C797S）、旁路信号通路激活（如MET扩增）以及组织学转化（如小细胞肺癌转化）。因此，探索新的联合治疗策略以克服耐药性成为临床研究的热点。

COMPOSIT研究旨在评估奥希替尼联合其他靶向药物在真实世界中克服耐药的可行性、安全性和疗效。该研究纳入2017-2021年间15个中心的61例晚期EGFR突变NSCLC患者，这些患者在奥希替尼治疗后因耐药机制接受联合靶向治疗。耐药机制通过组织活检或液体活检（ctDNA）检测，主要技术包括FISH、NGS等。主要终点包括真实世界无进展生存期（rwPFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及≥3级不良事件（AE）。

研究纳入2017年至2021年间15个中心的61例患者，中位年龄61岁，63.9%为女性，95.1%为IV期腺癌。EGFR突变类型中63.9%为外显子19缺失，34.4%为L858R。42.6%患者接受奥希替尼一线治疗，57.4%为二线及以上；联合治疗多用于二线（39.3%）或更晚期。主要耐药机制包括MET扩增（65.6%，40例），治疗方案包括奥希替尼+克唑替尼（42.5%）、奥希替尼+卡马替尼（22.5%）等；BRAF变异（18.0%，11例）：包括BRAF V600E突变（5例）和BRAF融合（6例），联合达拉非尼/曲美替尼或单药；EGFR耐药突变（6.6%，4例）：联合布加替尼或吉非替尼；其他靶点：RET/ALK融合、HER2扩增等。

研究显示，50例接受联合治疗的患者（排除参与临床试验的10例患者以及随访期不足6月的1例患者）的中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为3.9个月（95% CI 2.9-5.2），中位总生存期（OS）为9.8个月（95% CI 6.8-14.8）。在54例可评估患者中，客观缓解率（ORR）为50%（95% CI 30.2-72.8），其中1例患者达到完全缓解（CR，1.8%），26例患者达到部分缓解（PR，48.2%），11例患者疾病稳定（SD，20.0%），16例患者疾病进展（PD，30.0%）。疾病控制率（DCR）为70%。

在MET扩增患者（29例）中，中位rwPFS为4.9个月（95% CI 2.9-7.2）。奥希替尼联合MET靶向治疗的ORR为63.6%（95% CI 39.4-97.3），其中1例患者达到完全缓解（3.0%），20例患者达到部分缓解（60.6%），4例患者疾病稳定（12.1%），8例患者疾病进展（24.2%）。卡马替尼联合奥希替尼的疗效优于克唑替尼（中位rwPFS 7.2 vs 3.9个月，HR 0.45，95% CI 0.20-1.01，P=0.054），但差异未达到统计学显著性。 

在BRAF V600E突变患者中，奥希替尼联合达拉非尼及曲美替尼的三联方案表现出较高缓解率（ORR 100%），中位rwPFS为8.2个月（95% CI 8.22-15.75），而奥希替尼联合达拉非尼或曲美替尼单药的患者中位rwPFS仅为3.1个月（95% CI 0.49-9.76）。BRAF融合患者（6例）接受奥希替尼联合曲美替尼治疗的疗效较差，中位rwPFS为1.7个月（95% CI 1.15-5.16），只有1例患者达到PR。

在EGFR耐药突变患者（5例）中，中位rwPFS为2.33个月（95% CI 1.45-3.62），ORR为20%。只有1例患者达到PR，这例患者为EGFR G724S和T790M获得性突变，再用奥希替尼联合阿法替尼治疗。

在RET融合接受奥希替尼联合普拉替尼治疗的2例患者中有1例达到PR，ALK重排接受奥希替尼联合克唑替尼治疗的1例患者也达到了PR。1例HER2扩增患者接受了3.19个月奥希替尼联合曲妥珠单抗治疗，最佳疗效为PD。1例FGFR1扩增患者接受了5.33个月奥希替尼联合厄达替尼治疗，最佳疗效为SD。

总体人群中，24.6%的患者（15例）发生了≥3级不良事件，无治疗相关死亡病例。

这些结果表明，针对特定耐药机制的联合策略在真实世界中具有临床可行性，尤其是MET扩增患者获益显著，但疗效持续时间较短，可能与耐药克隆异质性有关。未来需通过前瞻性研究优化治疗方案，并探索多靶点抑制策略以延长获益。