NATALEE研究丨瑞波西利联合NASI辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌患者，最新iDFS结果更新

研究发现，在接受ET的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中，高达13%患者在开始ET后的3年里会出现疾病复发，且ER+乳腺癌患者的复发风险不会随时间推移而降低，半数患者在20年内会发生转移事件。CDK4/6抑制剂瑞波西利作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线/二线治疗，在无进展生存（PFS）和OS方面显示出统计学上显著获益。基于这一获益，研究者进一步评估了瑞波西利联合ET作为辅助治疗的疗效。

NATALEE是一项针对HR+/HER2-早期乳腺癌患者的国际多中心、随机、开放标签III期临床试验。符合入组标准患者以1:1的比例随机接受瑞波西利（400mg/天，连续服用21天，每28天为一周期，持续36个月）联合NSAI（来曲唑2.5 mg或阿那曲唑1 mg，每天一次，连续60个月）或NSAI单药。男性和绝经前女性需要接受戈舍瑞林（每28天3.6 mg）。随机化按绝经状态、解剖分期、既往新辅助和/或辅助化疗（是或否）和地理位置进行分层。

研究主要终点是研究者根据标准化疗效终点定义（STEEP）标准1.0版评估的iDFS。次要终点为使用STEEP标准评估的无复发生存（RFS）和远处无病生存（DDFS）、OS、健康相关生活质量（HRQOL）、治疗方案的安全性和耐受性以及药代动力学。

截至数据截止日（2023 年 7 月 21 日），1996名患者（78.3%）停止使用瑞波西利；1091名（42.8%）完成了3年的瑞波西利治疗，528名（20.7%）患者仍在继续接受瑞波西利治疗。iDFS的中位随访时间为33.3个月。

发生509例iDFS事件（瑞波西利联合NSAI组：226例，NSAI单药组：283例）后进行了最终iDFS分析，iDFS事件较第二次期中疗效分析时多83例。相较NSAI单药组，瑞波西利联合NSAI组将iDFS事件风险降低了25.1%（HR 0.749, 95%CI 0.628-0.892; 双侧P=0.0012）。3年iDFS率分别为90.7%（95%CI 89.3%-91.8%）和87.6%（95% CI 86.1%-88.9%），绝对获益为3.1%。

图1 ITT人群中的iDFS

瑞波西利联合NSAI在所有关键预设亚组中均观察到获益，获益与ITT人群一致，包括II、III期、淋巴结阳性、淋巴结阴性亚组。

图2：关键预设亚组的iDFS

图3：根据疾病分期和淋巴结状态划分的iDFS

瑞波西利联合NSAI组的RFS（HR 0.727，95％CI 0.602-0.877；双侧P=0.0008）和DDFS（ HR 0.749，95％CI 0.623-0.900；双侧P=0.0020）同样优于NSAI单药组。两组最常见的疾病复发部位为骨和肝脏。此次分析时，OS数据尚未成熟，瑞波西利联合NSAI组与NSAI单药组3年OS率分别为97.0%和96.1%（HR 0.892，95%CI 0.661-1.203）。

ITT人群中的 RFS、DDFS 和 OS

最常见的任何级别不良反应（AEs）为中性粒细胞减少症（瑞波西利联合NSAI组 62.5% vs NSAI 单药组4.6%）、关节痛（37.3% vs 43.3%）和恶心（23.3% vs 7.8%）。最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少症（瑞波西利联合NSAI组 44.3% vs NSAI单药组0.9%）。瑞波西利联合NSAI组与NSAI单药组≥3级肝脏相关不良事件的中位持续时间（从发病到缓解至≤1级）分别为0.7个月（95% CI 0.7-0.9 个月）和1.4个月（95%CI 1.0-2.7个月）。

由于AE导致的瑞波西利停药（4.17 个月）和首次剂量减少（3.15 个月）的中位时间较短且发生在治疗期早期。导致停药的最常见任何级别AE是ALT升高（瑞波西利联合NSAI组7.1% vs NSAI单药组 0.1%）、AST升高（2.8% vs 0%）和关节痛（1.5% vs 2.0%）。在任一治疗组中，中性粒细胞减少和疲劳导致停药的患者比例均＜1%。

本次数据分析显示，两个研究组的iDFS KM曲线分离明显，表明在瑞波西利治疗窗口期和后续随访中均具有持续获益。次要终点RFS和DDFS结果同样有利于瑞波西利联合NSAI组。所有预设亚组的HR均优于NSAI单药组（HR，0.688-0.890）。自期中分析以来，最常见的 AE 发生率保持稳定。尽管在本次更新分析时超过四分之三的患者停止使用瑞波西利，但由于AE导致的停药率仅增加了0.8%。在NATALEE研究接受瑞波西利治疗患者中，任何级别中性粒细胞减少的发生率低于MONALEESA-2/3/7研究（74%）。

基于已开展的临床试验显示，不同CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗中取得的疗效有所差异，其中哌柏西利在辅助治疗阶段未能改善临床获益，阿贝西利与瑞波西利联合ET已显示出对iDFS的改善。值得一提的是，monarchE 和NATALEE 研究在治疗持续时间上、内分泌治疗以及患者群均不同，monarchE研究并未纳入淋巴结阴性患者，而NATALEE纳入了具有N0疾病和额外高风险特征的患者群体。一项真实世界研究发现，在中位随访79.1个月时，N0疾病伴高危因素患者的复发风险与因素HR+/HER2-早期乳腺癌患者加强辅助治疗的重要性。

总的来说，NATALEE研究为HR+/HER2- EBC辅助治疗提供了一种有效且安全的治疗选择，尤其在高复发风险患者人群中。

责任编辑丨井井

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