EGFR-TKI耐药后迎来标志物选择的治疗策略

驱动基因的发现改变了肺癌的治疗范式。对于携带驱动基因突变的患者，靶向治疗由于其高效低毒的特点通常被推荐为优先考虑的治疗选择。约50%和15%的亚裔及高加索人群携带EGFR基因突变，奥希替尼是一款三代TKI类药物，相较于一代药物具有更好的疗效，因此成为患者的标准治疗选择。该药的中位PFS为18.9个月，多数患者因为耐药而导致治疗失败。c-Met蛋白过表达参与了TKI类药物的耐药，该蛋白是一种跨膜受体型酪氨酸激酶，是由MET基因进行编码，其配体是肝细胞源性生长因子(HGF)，c-Met/HGF轴在多个实体瘤，包括非小细胞肺癌中都有异常激活。在EGFR耐药的非小细胞肺癌患者中，50%的患者携带c-Met蛋白过表达，telisotuzumab vedotin是一款针对c-Met的抗体偶联药物，其细胞毒性药物为MMAE。在II期LUMINOSITY研究中，telisotuzumab vedotin剂量为1.9mg/kg，静脉，每两周一次，在经治、EGFR野生型且c-Met蛋白过表达非小细胞肺癌患者中，ORR和DOR分别为28.6%和8.3个月。本研究探索了奥希替尼联合telisotuzumab vedotin治疗奥希替尼耐药且c-Met异常的非小细胞肺癌患者的疗效及安全性。

这是一项1b期、开放标签临床研究，纳入年龄大于等于18周岁、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，患者携带EGFR基因突变，既往接受奥希替尼治疗后出现疾病进展且既往接受不超过两种治疗，符合入组标准的患者给予telisotuzumab vedotin 1.6 mg/kg或1.9 mg/kg，静脉，每两周一次的治疗，联合奥希替尼治疗80mg，口服，每日一次。c-Met蛋白过表达基于中心实验室检测确认，若确认结果出现前，当地实验室发现MET基因扩增，则允许入组。稳定的脑转移患者允许入组。

最终，研究共纳入41例患者，3例患者由于较短的随访时间，未进行疗效评估，最终疗效及安全性分析时，共纳入38例患者。分别有20例和18例患者接受1.6 mg/kg和1.9 mg/kg的治疗剂量。全组患者66%为女性，53%为亚裔，61%为不吸烟患者。中位年龄60周岁，7例患者基线有脑转移，c-Met高表达占比为64%(定义为膜蛋白表达大于等于25%)，另有36%的患者为低表达或中表达。5例患者携带c-Met基因扩增，分别有40%、42%和18%的患者既往接触过一种、两种或超过两种治疗。

安全性：未出现剂量限制性毒性，所有患者均出现任何级别、全因不良反应，97%的患者出现任何级别治疗相关不良反应，3度以上不良反应发生率为50%，其中，治疗相关3度以上不良反应发生率为32%，严重不良反应发生率为29%，治疗相关严重不良反应发生率为8%。接受telisotuzumab vedotin治疗后，因不良反应而导致治疗终止、治疗中断及剂量降低的患者占比分别为24%、16%和58%。6例患者出现治疗终止的原因中，5例为末梢神经炎，1例为低白蛋白血症。较常见的任何级别治疗相关不良反应包括末梢神经炎50%、周围水肿32%、恶心24%、贫血21%、乏力21%。

患者的安全性数据

患者的疗效数据